《虾青素可以阻止并逆转小鼠原发性肝星状细胞的激活》

  • 来源专题:食物与营养
  • 编译者: huangzheng
  • 发布时间:2015-12-07
  • 活化的肝星状细胞 (Hsc) 是导致肝纤维化发展的关键一步。我们表明,虾青素 (ASTX),叶黄素类胡萝卜素,在 LX 2 细胞,一种人类的 HSC 细胞系中显示抗纤维化作用。在此研究中,我们进一步确定 ASTX 对 HSC 激活和失活使用从 C57BL/6J 小鼠的主要造血干细胞的影响。静止和激活造血干细胞孵育与 ASTX (25 μ M) 的激活不同阶段。ASTX 防止淡静的造血干细胞,激活细胞内的脂滴的存在和减少 α-平滑肌肌动蛋白 (α-SMA),HSC 活化标记可见一斑。此外,ASTX 还原活化的 Hsc 淡静的表型与再现的脂滴卵磷脂视黄醇酰基转移酶在随之增加 mRNA。细胞活性氧积累显著降低了 ASTX,这是归因于 NADPH 氧化酶 2 表达减少。ASTX 的抗纤维化疗效是独立的核系祖 2 相关因子 2 (NRF2),因为它可以见于从野生型和 Nrf2 /-小鼠造血干细胞。总之,ASTX 抑制 HSC 活化,恢复到一个静态初始激活造血干细胞。进一步的调查以确定是否 ASTX 有效防止肝纤维化的发展。

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  • 《确定可能的冠状病毒药物 伊维菌素可阻止SARS-CoV-2病毒在细胞培养中生长》

    • 来源专题:生物安全网络监测与评估
    • 编译者:yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间:2020-04-08
    • 发现莫纳什大学生物医学研究所的合作研究与彼得·多尔蒂(BDI)感染和免疫研究所(Doherty研究所),墨尔本大学的合资企业和皇家墨尔本医院,表明一种寄生虫的药物可用世界各地在48小时内杀死病毒。 领导这项研究的莫纳什生物医学发现研究所的Kylie Wagstaff博士说,科学家们证明,伊维菌素在48小时内阻止了细胞培养中的SARS-CoV-2病毒的生长。 瓦格斯塔夫博士说:“我们发现,即使是一次注射,也能在48小时内清除所有的病毒RNA,即使是在24小时内,病毒RNA的含量也会显著降低。” 伊维菌素是fda批准的一种抗寄生虫药物,在体外也被证明对多种病毒有效,包括艾滋病毒、登革热、流感和寨卡病毒。 瓦格斯塔夫博士提醒说,这项研究的测试是在体外进行的,需要在人身上进行试验。 “伊维菌素被广泛使用,被认为是一种安全的药物。我们现在需要弄清楚的是,你可以在人类身上使用的剂量是否有效——这是下一步,”瓦格斯塔夫博士说。 “在全球大流行的时候,没有得到批准的治疗方法,如果我们有一种化合物已经在世界各地可用,那么可能很快就能帮助人们。”实际上,疫苗广泛应用还需要一段时间。 瓦格斯塔夫博士说,虽然伊维菌素作用于病毒的机制尚不清楚,但根据它在其他病毒中的作用,它可能会阻止病毒“抑制”宿主细胞清除病毒的能力。 墨尔本皇家医院的Leon Caly博士是Doherty研究所的维多利亚传染病参考实验室(VIDRL)的资深医学科学家,在那里对活的冠状病毒进行了实验,他是这项研究的第一作者。 卡利博士说:“作为在2020年1月首次在中国境外分离并共享SARS-COV2的团队成员之一,我对伊维菌素被用作针对covid19的潜在药物的前景感到兴奋。” 2012年,瓦格斯塔夫博士在伊维菌素方面取得了突破性的发现,当时她与莫纳什生物医学发现研究所(Monash Biomedicine Discovery Institute)的戴维·詹斯(David Jans)教授共同鉴定了这种药物及其抗病毒活性。詹斯也是这篇论文的作者之一。Jans教授和他的团队已经用不同的病毒研究伊维菌素超过10年了。 当已知SARS-CoV-2病毒开始流行时,Wagstaff博士和Jans教授就开始研究它是否对这种病毒起作用。 使用伊维菌素来对抗COVID-19将取决于进一步的临床前试验和最终的临床试验的结果,迫切需要资金来继续推进这项工作,Wagstaff博士说。
  • 《Cell | ITPRIPL1通过结合CD3ε阻碍T细胞激活并促进肿瘤入侵》

    • 来源专题:战略生物资源
    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-04-18
    • 2024年4月12日,复旦大学生物医学研究院的许杰课题组在Cell上发表了题为ITPRIPL1 binds CD3ε to impede T-cell activation and enable tumor immune evasion的文章,发现CD3的首个配体CD3L1(或 ITPRIPL1),并揭示CD3L1在肿瘤免疫逃逸与睾丸免疫豁免中的关键作用。 免疫检查点阻断(ICB)的出现为临床肿瘤治疗带来深刻变革,但仍有大量患者对现有免疫治疗响应不佳,因此寻找有效的免疫治疗新靶点已成为全球学者十分重视的关键问题。在T细胞介导的抗肿瘤免疫应答过程中,T细胞受体(TCR)-CD3复合体扮演着核心且不可或缺的角色。以往的研究多聚焦于MHC这个激动型配体对TCR/CD3的作用,并在此基础上产生了工程化改造TCR/CD3的抗肿瘤疗法,包括TCR-T、CAR-T等药物。然而,关于TCR/CD3天然抑制型配体的研究罕有报道。 许杰团队最初关注到CD3L1这个功能从未被研究过的基因,首先是因为CD3L1与PD-L1在肿瘤中的表达呈现互斥,且CD3L1在PD-1/PD-L1阻断缺乏响应的肿瘤中高表达。与PD-L1表达在免疫豁免器官胎盘类似,CD3L1在另一种免疫豁免器官睾丸中表现出特异性的高表达。作者通过单细胞测序发现CD3L1对T细胞的抑制作用,进一步观察到小鼠被敲除CD3L1后睾丸出现显著的自身免疫反应,且肿瘤细胞缺失CD3L1的表达后被T细胞有效地杀伤,这些结果提示CD3L1可能通过抑制T细胞维持睾丸的免疫豁免和肿瘤免疫逃逸。 作者发现CD3L1与CD3E存在直接的物理结合,并通过后者产生对T细胞的抑制作用。在分子机制层面,CD3L1与CD3ε受体结合后,能够导致Nck持续结合到CD3ε的胞内域,这竞争性地抑制了Zap70的招募和磷酸化,从而在T细胞激活的初始阶段即“信号1”阶段抑制T细胞的激活,这与既往已知的PD-1/PD-L1等免疫检查点通路作用在T细胞激活中后期即“信号2”不同。在既往对TCR/CD3受体复合物的研究中,通常认为仅TCR是受体,接受配体MHC的激活信号;而CD3因缺少天然配体而不被认为是受体,其工作方式仅是传递TCR的激活信号。本研究首次揭示了CD3天然配体的存在,这意味着TCR/CD3受体复合物的“主从关系”可能被改写,从以TCR为受体的“单极”调控方式,变为TCR和CD3都可以接受天然配体信号的“双极”工作方式。这个突破性的发现可能对肿瘤免疫药物的开发产生深远而积极的影响。 基于对CD3L1: CD3免疫检查点信号轴的发现,许杰团队开发了全新一类的检查点抑制剂CD3L1抗体,通过建立多个小鼠肿瘤模型,验证了CD3L1抗体在体内激活T细胞并抑制肿瘤生长的显著作用。为了进一步验证其治疗潜力,团队还将其应用于宠物自发肿瘤的治疗中。鉴于PD-1抗体在宠物肿瘤治疗中取得的显著疗效,这为CD3L1抗体在人类肿瘤治疗中的有效性提供了重要的参考,也为今后抗肿瘤药物的转化医学研究策略提供了新的思路。 目前,CD3L1抗体治疗肿瘤的临床试验已经顺利获得美国FDA和中国NMPA的新药临床研究(IND)许可,正处于I期临床研究阶段。CD3L1抗体用于治疗多种晚期实体肿瘤的临床试验正在招募受试患者,可以先进行靶点表达检测评估。