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《细胞可以重编程修复严重肝损伤》

  • 来源专题：再生医学与健康研发动态监测
  • 编译者： malili
  • 发布时间：2017-07-26

  • 一项新的研究表明，胆管细胞可以转换成正常的肝细胞，从而对严重损伤的肝细胞进行重新修复。爱丁堡大学医学研究委员会(MRC)再生医学中心的科学家们认为，了解这种后备系统的运作方式将会为肝脏疾病的新疗法铺平道路。这项新成果发表在7月12日《Nature》期刊上，题为“Cholangiocytes act as facultative liver stem cells during impaired hepatocyte regeneration”。这个成果主要针对肝细胞（hepatocytes）进行了研究，是肝脏中发现的主要细胞类型，所以肝细胞在清除血液中的有毒物质方面起着至关重要的作用。

    轻微损伤后，肝细胞可以增殖修复损伤，但如果损伤过于严重，肝细胞无法应对，它们将停止增殖，这可能导致慢性肝病。研究人员开发了一种模拟小鼠慢性肝病的系统。他们发现，在严重的肝损伤后，肝脏中的另一种细胞—称为胆管细胞（cholangiocytes），被重新编程成功能肝细胞。胆管细胞是肝内胆管的专门细胞，通常调节胆汁的分泌，胆汁有助于分解食物中的脂肪。

    爱丁堡大学再生医学研究中心主任Stuart Forbes说:“这是有史以来第一个能够证明胆管细胞可以作为一个重要的后备系统来帮助修复受损的肝组织的证据。”我们认为这个后备系统将有助于肝脏修复，但在严重损伤情况下，它的修复能力还不足够。“所以研究人员计划测试那些已经在其他治疗中被临床批准的药物，将这些药物用于人类胆管细胞上，去观察这些药物是否可以增强胆管细胞的再生能力。”

    在英国，肝脏疾病是导致过早死亡的最高五大原因之一。慢性肝病有多种诱因，包括肝炎病毒感染、乙酰氨基酚等药物毒性以及非酒精性脂肪肝等，希望通过这项研究可以广泛的缓解肝病患者的痛苦。这项研究由英国医学研究委员会（MRC）和英国再生医学平台资助。

    （刘思青 编译）

  • 原文来源：http://internetmedicine.com/homebaner/69089-2/;https://www.nature.com/nature/journal/v547/n7663/full/nature23015.html
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  • 《述评 | 细胞化学重编程》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2023-09-26
    • 2023年8月7日，浙江大学祝赛勇团队在Nature Cell Biology上发表题为A fast chemical reprogramming system promotes cell identity transition through a diapause-like state的论文。该研究通过大规模的小分子筛选，对重编程步骤加以进一步细分，让化学重编程的速率得到大幅提升，甚至接近转录因子重编程的速率，借此提供了一个全新的快速化学重编程体系（FCR，fast chemical reprogramming）。 一方面，这有助于探索化学重编程乃至细胞命运重塑的机制；另一方面，他们也成功找到多个调控细胞命运转换的小分子药物，从而有望用于再生、抗纤维化甚至抗衰老。其中，FCR 的建立能够极大加速对于细胞命运决定与转换分子机制的研究。多能性重编程作为细胞命运调控的核心体系，对其进行深入研究和理解，可以揭示细胞命运决定与细胞命运转换的底层逻辑，从而破解细胞身份密码、逆转发育时钟，有望实现多重应用场景。就重编程技术本身而言，此次筛选出来的小分子有望促进人细胞化学重编程或其他细胞类型之间的转变，从而帮助获得效率更高、质量更高的种子细胞或功能细胞，进而用于再生医学、疾病建模和药物筛选。此外，就小分子本身而言，其中一部分小分子或小分子鸡尾酒可以提高细胞的可塑性，故可用于向损伤部位进行局部用药，通过刺激细胞再生来实现治疗目的。同时，基于细胞重编程原理衍生的抗衰老应用也很值得期待。 化学重编程有何不同？ 细胞重编程，是细胞生物学和发育生物学的核心科学问题之一，近百年以来，该领域诞生了众多激动人心的划时代科技进展，比如克隆、诱导多能干细胞、化学重编程等。目前，人们对于细胞重编程分子机理的认知仍然存在很多不清晰的地方。虽然传统转录因子重编程和化学因子重编程的起点和终点是一致的，例如从皮肤细胞重编程到诱导多能干细胞（Induced pluripotent stem cell, iPSC）。但是，传统转录因子重编程和化学因子重编程两者之间的路径却不尽相同。打个比方，一个人从杭州到北京，既可以通过京杭大运河坐船到达，也可以乘飞机或坐高铁。转录因子重编程，采用直接过表达外源多能性转录因子的方式，比如 Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc 等转录因子。这些转录因子具有结合 DNA 能力，会结合到基因组的很多位点，从而能够关闭起始细胞的基因表达网络，同时能激活内源的多能性基因表达网络，进而实现 iPSC 的诱导。而化学重编程使用的是靶向信号通路、表观遗传和细胞代谢的化学小分子组合，借此模拟外界环境的刺激，进而逐步激活内源多能性基因表达网络。当利用这种手段时, 细胞的命运重塑较为曲折。也有观点认为，化学重编程与蝾螈等肢体再生过程十分类似。 而该团队提出的快速化学重编程（Fast chemical reprogramming, FCR）体系，其基于更加精准动态的诱导方式，总共采用 6 步法。当采用这种方法时，该课题组观察到很多早期发育相关基因会被激活，进而参与目标细胞的基因激活、以及细胞命运的转换过程，这一过程更加类似于发育程序的细胞身份转变。 化学重编程发展现状如何？ 从技术角度而言，化学重编程已被证明是可行的，并且能够用于不同胚层来源细胞或用于不同遗传背景的细胞。而该团队此次提出的新方法，首次实现并证明化学重编程在速率上能够接近传统转录因子重编程。从机制角度而言，此前已有研究报道过化学重编程的单细胞转录组数据或表观组数据。而本次研究则系统性地整合了转录组学、以及包括多个组蛋白修饰和 DNA 甲基化修饰的表观组学数据，从宏观层面为化学重编程机制研究打下了基础。然而，由于小分子靶点的多样性以及细胞命运重塑的复杂性，多个小分子组合到底以怎样的方式产生协同作用？以及如何正确地将细胞引向多能性重编程？对于背后的具体机制，学界依然不甚清晰。目前，化学重编程实验的对象主要是小鼠成纤维细胞，所以该类实验需要在细胞水平进行。由于技术原因、以及动物体内环境的复杂性，当前很难在动物体内实现精准的小分子组合靶向递送。有意思的是，早年已有学者利用转录因子，在小鼠体内进行部分重编程。另有学者利用病毒载体向小鼠眼部，以特异性的方式实现重编程因子瞬时过表达，从而成功逆转小鼠视网膜神经细胞的衰老，并恢复了衰老小鼠和青光眼小鼠的视力，证明多能性重编程本身具有激活细胞潜能的作用。那么，类比到化学重编程，或许也能针对衰老或损伤部位，以药物组合靶向递送的方式，来增加细胞的可塑性，从而刺激细胞再生，进而实现原位组织再生。 从国内到国外，跨越 15 年的一系列研究 事实上，早在 2008 年即在诱导多能干细胞（iPSC）技术诞生不久之后，祝赛勇就投身到细胞重编程的化学小分子筛选之中，并于 2010 年在 Cell Stem Cell 上发表论文，率先报道了利用单个转录因子和小分子组合实现细胞重编程的成果。2015 年，回国建立独立实验室之后，他立马搭建实验平台，就是希望能够建立高效、快速的化学重编程。 2016 年，刚启动筛选测试的时候，他和团队就遇到一个棘手难题。实验所需的细胞严重不足，于是他们赶紧从外部公司购买 Oct4-GFP 小鼠。然而当他们第一次取出成纤维细胞并进行化学重编程时，却几乎没有出现荧光，这让课题组既着急又困惑。一开始，他们怀疑是技术不稳定的原因。后来，才发现相比 OG2 品系小鼠，Oct4-GFP 品系小鼠由于报告基因拷贝数较少的原因，因此荧光会弱很多。但在当时他们已经开始进行大规模小分子筛选，原有的 OG2 成纤维细胞数量告急，眼看着课题即将停滞。后来经过多方努力，他们才解决了细胞来源问题。时间很快来到 2018 年，当时课题已经取得了不错进展。这时，重编程的优化已经接近 14 天。与此同时，也面临竞争压力。“好在课题组一起积极调整心态，坚持自己的步伐，又经过一年的筛选和优化，建立了时间周期为 12 天的体系。这时，大家反而沉下心，又花了大半年时间，尝试了所有能做的测试和优化，才建立了目前时间周期最快为 1 周的 FCR 体系。”祝赛勇说。 2019 年，在 FCR 系统构建成功之后，课题组成员非常好奇系统之中具体发生了什么。为此，他们先是进行了转录组测序。可是，在对转录组测序进行常规分析之后，还是一直理不出头绪。于是，在对重编程过程中的转录组数据进行两两比较之后，他们意外发现 FCR 后期经历了一个“滞育”类似状态。胚胎滞育，是指哺乳动物的胚胎在应对外源环境或激素作用下，发生胚胎的新陈代谢减缓甚至停滞，期间伴随着胚胎植入的滞后。而在退出滞育状态之后，胚胎仍然可以正常发育成为完整个体。此次研究发现：在 FCR 后期细胞的基因表达模式，类似于体内滞育囊胚的基因表达模式，包括下调与细胞分裂和蛋白质合成的相关通路。实验中，课题组证明 FCR 后期细胞的 DNA 和蛋白质的合成速率显著下调，这证明了滞育类似状态的存在。有趣的是，在对相关数据进行对比之后，他们发现滞育类似状态是 FCR 后期一种独特的状态。当对滞育类似状态进行抑制之后，则会导致重编程效率的显著下降。 此后，如何分析和关联大规模多组学数据成了最大的难题。2021 年底，经过所有组员的努力终于发现了 H3K9me3 修饰的独特之处，并分析得出如下结论：H3K9me3 会抑制多能性相关的 ERV，从而调控重编程的机制。H3K9me3，是一种可以抑制细胞多能性重编程的异染色质修饰。然而，以往关于 H3K9me3 在细胞重编程的研究，主要集中于研究它对基因的调控作用。而在本次研究之中，他们发现 H3K9me3 主要能够修饰基因组上 ERV 富集的基因稀疏区域。通过一番筛选，他们找到多个受到 H3K9me3 抑制的多能性相关 ERV，这些 ERV 在 FCR 后期会被显著激活。 实验中，该团队进一步证明 H3K9me3 会通过抑制多能性相关 ERV，从而形成重编程的障碍。这一机制的发现，再次说明在细胞命运转变过程之中，表观遗传修饰可以通过调控 ERV 表达，从而影响细胞身份的建立。此外，通过研究化学重编程的全过程，该团队提供了高质量的转录组学数据和表观组学数据。通过这些数据他们系统性地描绘了 FCR 过程中细胞基因表达动态和表观遗传动态。 再生研究，永无止境 除本次成果之外，该团队在过去也积累了不少其他成果。课题组还表示：“近年来，我们实验室深耕化学重编程领域，在 Nature Cell Biology、EMBO J、PNAS 上连发多篇论文。下一步我们将集中精力，针对在这些研究中最新筛选的多个小分子，对其作用机制进行探究。”与此同时，该团队在干细胞基因编辑和胰岛前体细胞高效扩增及分化（ePP-islet）上也取得了一些进展，相关论文此前相继发表在 Science 子刊和 Nature 子刊。在这一系列研究中，课题组采用了多种筛选方法，一方面他们参考已有文献中报道的小分子，另一方面则大规模地自行筛选小分子文库。 目前，利用直接模仿转录因子的方法，来设计化学小分子依旧比较困难。不过，利用化学小分子直接或间接调控转录因子，是一个可行的有效方案。例如，利用小分子可以直接激活内源转录因子，从而促进化学重编程。在实践中，尽管广谱盲选的手段既耗时又耗力，不过这依然是目前比较有效的手段，并能帮助发现一些有趣的分子机制。未来，随着人工智能、虚拟筛选等新技术的发展，必将助力实现通量更高、效率更高的小分子高通量筛选。可以想象的是，将来只需从病人身上取少量血液细胞，利用快速化学重编程技术，即可将其转变成可无限扩增的种子细胞，甚至可以通过基因编辑技术进行改造，再定向分化到具备生理功能的胰岛，从而有望治愈糖尿病。 整体来看，细胞重编程是一个非常神奇的生物学过程，蕴含着无限潜能，但是仍有很多未解的奥秘。再生和返老还童，是古老而又永恒的人类梦想与追求，这条道路永无止境，等待科学家们进一步的探索。 本文内容转载自“ DeepTech深科技”微信公众号。 原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/LfOTtL5bwFfXJN2UWzSHaQ
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  • 《研究实现引导干细胞到损伤部位精准修复》
    • 来源专题：生物科技领域知识集成服务
    • 编译者：陈方
    • 发布时间：2021-03-08
    • 干细胞治疗领域再次迎来了一个重大的突破：有史以来第一次，人们通过引导的方式让干细胞直接进入到指定的位置。这项研究刊载于PNAS杂志上。 干细胞其实是人体内一群拥有自我分化能力的细胞，简单来说，就是干细胞可以不断分裂分化，人体出现皮肤损伤、细胞死亡、血液制造都离不开各种各样的干细胞，但是随着年龄的增加，干细胞的能力也会有所下降——这种下降除了基因的因素之外，还有环境的影响。干细胞数量和质量的下降，带来的后果之一就是衰老和疾病的发生，尤其是一些在现在来说不可逆的损伤。这里面也还是需要说到干细胞的一个特性——那就是干细胞的“归巢”属性，这个属性可以帮助干细胞自行驱动并达到人体的损伤部位发挥修复作用，这也是干细胞疗法的神奇之处。 在经过分析之后，研究人员找到了一个重要的物质：GPCR——这个物质可以很好地引导干细胞前往受损部位，与此同时它也不会引发严重的炎症反应，这就符合了一个好向导的标准，既可以带领大家到达目的地，也不会惊扰到附近的居民。在此基础上，研究人员制造了SDV1a药物。可以看到SDV1a药物的设计十分巧妙，一方面它可以更大程度地引导干细胞前往受损部位，并尽可能地发挥修复作用，另一方面，它在设计的过程中也截断了引起炎症反应的部分，降低炎症反应。而这种巧妙的设计就意味着它或许可以成为神经退行性疾病的克星：在大脑里面，一些炎症反应可能会攻击其他的神经细胞，这些或许会导致一些其他的疾病。而SDV1a药物就有可能解决这一困境。在小鼠实验中也证明了这一点：在成年鼠皮质中，SDV1a药物可以更好地引导干细胞前往自己所在的部位。而在2周后，对小鼠进行观察，发现干细胞的分布和SDV1a药物的分布一致：SDV1a药物可以很好地引导干细胞前往需要治疗的部位，并且这种效果是持续的，在小鼠的整个生命周期持续存在，这表明SDV1a药物可以引起稳定持久、良性的引导作用。而更加重要的是，不论是干细胞单独注射还是干细胞+SDV1a药物一起注射，都不会引起炎症反应，这也保证了治疗的安全性，同时在治疗中延长了患病小鼠的寿命。 信息摘编自https://www.cn-healthcare.com/article/20210220/content-551181.html 原文标题：精准引导干细胞到损伤部位进行修复！关节炎、中风、脊髓损伤等迎来治疗新希望 原文链接：https://www.pnas.org/content/117/49/31177
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