《Nature | DNA复制机器回收亲代组蛋白的关键分子机制》

  • 来源专题:战略生物资源
  • 编译者: 李康音
  • 发布时间:2024-03-13
  • 2024年3月6日,香港大学翟元梁教授、北京大学高宁教授、北京大学李晴教授、康奈尔大学戴碧瓘教授合作在Nature杂志发表题为Parental histone transfer caught at the replication fork的研究论文。

    尽管已经知道组蛋白分子伴侣和复制体因子参与亲代组蛋白回收,但在染色质复制过程中,它们如何促进与DNA复制偶联的亲代核小体的解组装和随后的亲代组蛋白传递到新生DNA链上的分子机制仍不清楚。目前,复制体协同FACT回收组蛋白的复合物的结构研究非常缺乏,极大地限制了我们对染色质复制机制的全面理解。

    该研究工作清晰的展示了DNA复制偶联的亲代组蛋白回收过程中一个关键中间步骤的分子细节,阐明了FACT、Tof1、Mcm2等在亲本组蛋白回收过程中的分子机制,表明组蛋白六聚体很可能是亲本组蛋白的一种回收单元,为全面揭示DNA复制偶联的表观遗传信息的继承机制奠定了重要的基础。

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    • 2024年1月24日,日本综合研究大学院大学等机构的研究人员在杂志Nature上发表了题为Coordination of cohesin and DNA replication observed with purified proteins的文章。 两个新复制的基因组 DNA 拷贝通过环形粘连蛋白复合物结合在一起,以确保在细胞分裂过程中基因组的忠实遗传。粘连蛋白通过在 DNA 复制过程中拓扑捕获两个姐妹 DNA 来介导姐妹染色单体内聚力,但对如何在复制叉处建立内聚力知之甚少。 该研究通过使用纯化的蛋白质重构功能性复制体来研究粘连蛋白和复制之间的相互作用。一旦DNA在复制前被包围,粘连蛋白环就会容纳整个复制,从起始到终止,从而实现新合成DNA的拓扑捕获。这表明拓扑粘连蛋白负载是应对复制的关键分子先决条件。矛盾的是,拓扑负载本身是高度限速的,在具有复制能力的生理盐浓度下几乎不会发生。这种不一致通过复制体相关的内聚建立因子 Chl1 解旋酶和 Ctf4 解决,它们在持续复制过程中特异性地促进粘连蛋白负载。因此,研究人员发现模拟 DNA 解旋状态的气泡 DNA 诱导拓扑粘连蛋白负载,这被 Chl1 进一步促进。因此,研究人员提出,当粘连蛋白遇到由酶活性(包括复制)驱动的未缠绕的DNA结构时,它会将初始静电DNA结合模式转换为拓扑拥抱。总之,该研究结果显示了粘连蛋白最初如何响应复制,并为姐妹染色单体内聚力的建立提供了分子模型。
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    • 2024年4月24日,弗朗西斯·克里克研究所的研究人员在Nature期刊上发表了题为Mechanism of single-stranded DNA annealing by RAD52–RPA complex的文章。 RAD52 对 DNA 双链断裂的修复 、有丝分裂 DNA 合成和端粒长度的替代性维持非常重要。这些功能的核心是 RAD52 促进互补单链 DNA(ssDNA)的退火,并为 BRCA2/RAD51 依赖性同源重组修复提供了一种替代方法。在同源重组缺陷的 BRCA1 或 BRCA2 缺陷细胞中,RAD52 失活是合成致死,RAD52 的异常表达与癌症预后不良有关。因此,RAD52 是治疗同源重组缺陷乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的一个有吸引力的靶点。 该研究描述了 RAD52 的结构并定义了退火机制。正如之前所报道的,RAD52 形成非十聚体(11 个亚基)环状结构,但这些环状结构并不代表该酶的活性形式。相反,冷冻电镜和生化分析表明,ssDNA 退火是由与复制蛋白-A(RPA)结合的 RAD52 开放环驱动的。RAD52-ssDNA 复合物的原子模型显示,ssDNA 位于环周围带正电荷的通道中。退火由 RAD52 N 端结构域驱动,而 C 端区域则调节开环构象和 RPA 相互作用。 RPA 在开环部位与 RAD52 结合,RAD52 的 RPA 相互作用结构域与 RPA2 的翼螺旋结构域之间发生了关键的相互作用。该研究提供了整个退火过程的结构快照,并确定了 RAD52-RPA 复合物进行 ssDNA 退火的分子机制。