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《Nature | 应用类脑器官开发Timothy 综合征的反义寡核苷酸药物》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2024-04-29

  • 2024年4月24号，斯坦福大学 Sergiu Pasca团队在Nature上发表了题为Antisense oligonucleotide therapeutic approach for Timothy syndrome的文章。

    Timothy 综合征 （TS）是一种严重的罕见遗传病，死亡率非常高，它是由CACNA1C基因外显子8A中的c.1216G>A致病性突变引起，这个heterozygous点突变导致 L-type钙通道蛋白Cav1.2的p.G406R的错义变异。TS影响多个器官系统，是自闭症谱系障碍 (ASD) 和癫痫症中最具致病性的遗传病因之一。CACNA1C的常见变异也与其他神经精神疾病密切相关，包括精神分裂症、双相情感障碍和注意力缺陷多动障碍，这表明Cav1.2也是神经精神疾病的关键易感因素。迄今为止，一型TS既无动物模型报道，也没有药物开发的尝试。

    这项研究发现了TS疾病突变可以直接影响RNA剪接来正向增加本身的突变蛋白；这是应用类脑和类脑移植进行神经系统药物研发的首创研究，先在体外培养的类脑中进行前期基因治疗的ASO筛选，再将有前景的ASO通过鞘内注射进入移植后的含有人类神经元的类脑，这对于目前尚没有老鼠疾病模型的TS药物开发具有重大意义；虽然TS是一种罕见神经疾病，但是世界范围内仍有足够病人申请进行临床试验。

    另外，虽然这项工作主要重点在开发治疗Timothy 综合征，但是该研究建立了从疾病致病机理，药物开发筛选，体内体外验证的pipeline。用类脑人类神经元进行体内体外药物开发可以补充动物模型的很多不足，尤其是类脑移植，未来不仅仅局限于ASO，还非常适合AAV病毒和其他小分子或者蛋白药物的开发，更可以应用到很多其他神经系统疾病。

  • 原文来源：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07310-6
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    • 编译者：hujm
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    • 葛兰素史克（GSK）近日宣布在美国肝病研究协会2022年肝脏会议（AASLD）上公布了评估反义寡核苷酸疗法bepirovirsen治疗慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）2b期B-Clear试验（NCT04449029）的阳性结果。相关数据已同步发表于国际医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）。结果显示，在接受稳定核苷/核苷酸类似物（NA）治疗或没有接受NA治疗的CHB患者中，bepirovirsen可持续清除乙肝表面抗原（HBsAg）和乙型肝炎病毒（HBV）DNA。详见：Efficacy and Safety of Bepirovirsen in Chronic Hepatitis B Infection。 该结果提供了早期迹象：表明bepirovirsen可能是一种潜在的治疗方法，无论是作为单药疗法还是与NA联合使用，都可能导致功能性治愈。此外，该试验确定了一个潜在的患者亚组（基线HBsAg水平低），该亚组更有可能从bepirovirsen治疗中获益，有助于指导未来的开发。 慢性乙型肝炎（CHB）是一个主要的全球健康威胁，该病可能发展为肝硬化和肝癌等肝脏并发症。CHB影响全球近3亿人，每年约有90万患者死于其相关并发症。功能性治愈（functional cure）意味着病毒水平低到血液中无法检测到，并且可以通过人体免疫系统控制，无需使用药物治疗。目前的CHB治疗方案在实现功能性治愈方面的成功率有限。CHB治疗的主要药物包括核苷/核苷酸类似物（NA），通常终身服用，因为它们虽然能够抑制病毒但很少能清除病毒。 bepirovirsen是一种反义寡核苷酸（ASO），能够特异性识别乙肝病毒在所感染肝脏细胞中用于自我复制并生成病毒抗原（蛋白质）的RNA。bepirovirsen通过动员肝脏自身的酶系将RNA消化为非活性形式并将其清除。RNA水平的降低导致病毒和肝细胞产生的病毒抗原（HBsAg）减少，这可以通过血液循环中HBV DNA和抗原水平的下降来衡量。bepirovirsen还具有通过Toll样受体8（TLR8）刺激免疫应答的特性，这可能有助于免疫系统持久清除血液循环系统中的病毒。 bepirovirsen是由Ionis制药公司发现，GSK与该公司联合开发。bepirovirsen是2019年8月GSK从Ionis获得许可的ASO HBV项目资产之一。bepirovirsen独特的作用机制可减少HBV复制，抑制HBsAg并刺激免疫系统。在CHB患者，bepirovirsen有潜力实现功能性治愈。 B-Clear 2b期研究在研究开始时正接受稳定NA治疗或没有接受NA治疗的CHB患者中开展，正在评估bepirovirsen治疗12周或24周的疗效和安全性。主要复合终点是：bepirovirsen治疗结束后，在不使用新的抗病毒药物的情况下，HBsAg水平低于定量下限（LLOQ）以及HBV DNA水平低于LLOQ持续24周的患者比例。   该研究包括2个平行队列，一个队列患者正在接受NA治疗（on-NA，n=227），另一个队列患者没有接受NA治疗（not-on-NA，n=230）。将每个队列的患者随机分为下列4个治疗组中的1个组，接受每周一次bepirovirsen治疗（有或无负荷剂量[loading dose，LD]：第4天、第11天）：（1）bepirovirsen 300mg LD治疗24周；（2）bepirovirsen 300mg LD治疗12周、之后150mg治疗12周；（3）bepirovirsen 300mg LD治疗12周、之后安慰剂治疗12周；（4）安慰剂LD治疗12周、之后bepirovirsen 300mg无LD治疗12周。 结果显示，bepirovirsen 300mg LD治疗24周（治疗组1），使9%的on-NA患者和10%的not-on-NA患者实现持续24周HBsAg水平低于检测下限（LLOD）和HBV DNA水平低于定量下限（LLOQ）的主要复合终点。值得注意的是，治疗组1中基线HBsAg水平低的患者对bepirovirsen治疗的反应最好，16%的on-NA患者和25%的not-on-NA患者实现主要复合终点。   HBsAg和HBV DNA降低到定量下限（LLOQ）以下有潜在的临床意义并导致功能性治愈。这可以帮助CHB患者和医疗保健提供者管理CHB的长期后果，包括社会负担以及发生危及生命的肝脏并发症的风险。   GSK开发高级副总裁Chris Corsico表示：“今天的B-Clear研究结果对于全球大约3亿CHB患者来说是向前迈出的一大步。我们期待着在明年开始的3期研究中确认bepirovirsen的这些发现，并探索潜在的序贯治疗方案，以帮助更多CHB患者实现功能性治愈。”   香港大学玛丽医院首席研究员兼胃肠病和肝病科科长Man Fung Yuen教授评价称：“众所周知，CHB难以治疗。来自B-Clear研究的有希望数据为长期感染HBV的人群，特别是基线HBsAg水平较低的患者提供了功能性治愈的可能性。”   原文出处：Positive data for bepirovirsen from B-Clear phase IIb trial presented at American Association for the Study of Liver Diseases’ Meeting with simultaneous publication in the New England Journal of Medicine
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    •     2023年6月15日，曼彻斯特大学发现治疗性寡核苷酸是一类新兴的药物分子，具有治疗多种疾病的潜力。研究成果以“An enzyme cascade enables production of therapeutic oligonucleotides in a single operation”为题发表在Science上。     寡核苷酸是DNA的短序列，可以调节或控制基因表达。通过这种方式，他们有可能解决各种疾病的潜在原因，如心脏病、癌症和肌肉萎缩症。近年来，越来越多的基于寡核苷酸的治疗方法被批准，但由于其制造工艺的困难，该药物的广泛使用受到限制。目前的方法依赖于化学合成，需要大量的溶剂，产生大量的废物，最终产品的收率低，纯度不高。反应是在固体支架或柱上进行的，这限制了可扩展性，使它们仅适用于小批量生产寡核苷酸。    这项新研究提出了一种可持续的、可扩展的寡核苷酸生产方法，解决了与现有方法相关的挑战。这一发现可能对制药业产生重大影响。曼彻斯特大学曼彻斯特生物技术研究所的Sarah Lovelock说:“治疗性寡核苷酸是一种令人兴奋的新型药物模式，在治疗包括遗传疾病和病毒感染在内的广泛疾病方面具有巨大的潜力。“许多制药公司都有治疗性的候选寡核苷酸，包括治疗常见疾病的候选寡核苷酸。开发更具可扩展性和可持续性的寡核苷酸生产方法将是确保最广泛地获得这类强大疗法的关键。”在自然界中，DNA可以通过聚合酶进行复制或扩增。这种新方法使用这些聚合酶来扩增催化DNA模板，从而在一个步骤中产生大量的治疗性寡核苷酸。这与现有方法相关的链延伸、盖帽、氧化和脱保护的反复轮回形成鲜明对比。     曼彻斯特大学的研究人员目前正在与技术创新催化剂CPI、阿斯利康和诺华公司合作，以扩大这项研究中提出的方法。 编译来源：https://mp.weixin.qq.com/s/vd4M1xKY9FTNIbRvqsDBsg
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