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《2019年8月Science子刊亮点研究！》

  • 来源专题：广东省干细胞与组织工程技术路线图信息服务平台
  • 编译者： mall
  • 发布时间：2019-09-03

  • 本期为大家带来2019年8月Science子刊重磅研究成果，希望读者朋友们喜欢。

    【1】Science子刊：新研究揭示阿尔茨海默病中的内体运输缺陷的真正元凶

    DOI：10.1126/scitranslmed.aaz0730

    罕见的家族性阿尔茨海默病（familial Alzheimer's disease， fAD）告诉我们，淀粉样前体蛋白（app）的裂解是其发病机制的核心；鉴定这些家族性阿尔茨海默病所共有的其他表型可能有助于人们进一步了解阿尔茨海默病（AD）的其他形式。在一项新的研究中，基于这一理论基础，美国洛克菲勒大学的Dylan Kwart及其同事们分析了由诱导性多能干细胞（iPSC）产生的皮质神经元的转录组和翻译组（translatome），其中这些ipsC经基因编辑后仅携带app突变，或仅携带PSEN1突变，或者同时携带这两个基因发生的突变。

    图片来源;Science Advance

    在发生差异性表达的基因和mRNA中，这些研究人员着重关注与内体（endosome）相关的那些基因和mRNA。人们之前已提出内体运输缺陷在阿尔茨海默病早期发生，并且一些阿尔茨海默病相关基因，比如载脂蛋白E（APOE），在这种形式的细胞内转运中起作用。

    为了验证这些发现，这些研究人员将他们的突变系扩展到4个APP和3个PSEN1额外突变，而且他们使用早期内体的增大作为代用指标来寻找内体缺陷。当处于纯合性时，所有突变都导致较大囊泡的积累。对每种突变系产生的APP代谢物的综合分析显示它们都分泌更长的更为致病性的β-淀粉样蛋白（Aβ）变体，并且它们还积累了app裂解副产物，即β-C-末端片段（β-CTF）。通过对神经元进行药理学操作，他们证实特异性地减少β-CTF的积累，而不是降低更长的Aβ片段，可逆转内体增大。

    针对阿尔茨海默病中的内体运输缺陷是否由Aβ或β-CTF引起，科学家们仍在持续争论，但是这项新的研究明显地指出这种缺陷是由β-CTF引起的。然而，重要的是还需在这种系统中测试内体变化是否与神经元死亡有关，以及阻止β-CTF的积累是否可以阻止神经变性。无论如何，这个领域的未来研究应当超越淀粉样蛋白假说，以解决其他APP代谢物的潜在病理学影响，并且鉴于近期Aβ免疫疗法遭遇的失败，也可考虑靶向这些其他的app代谢物。

    【2】Science子刊：中美科学家开发微米机器人精准治疗肠道癌症

    DOI： 10.1126/scirobotics.aax0613

    针对身体有病的部位进行治疗，是科学家和医学工作者们长期以来追求的目标。但问题在于病变部位通常是在身体内部，不太容易触及。在这种情况下，可能需要手术或化疗等治疗。加州理工学院工程与应用科学系的两名研究人员正在研究一种全新的治疗形式--微型机器人，它可以将药物输送到身体内部的特定部位，同时又能在身体外部进行监控。"微型机器人的概念真的很酷，因为你可以把微型机器放到你需要的地方，"加州理工学院医学工程和电气工程Caltech's Bren教授Lihong Wang说。"可能是药物输送，也可能是预先设计好的显微手术。"这个微机器人是Wang和医学工程助理教授Wei Gao的联合研究项目成功，旨在治疗消化道肿瘤。

    这种微型机器人由微小的金属镁球组成，金属镁球表面覆盖着一层薄薄的金和聚对二甲苯，聚对二甲苯是一种抗消化的聚合物。这些涂层使球体的一个圆形部分裸露在外，有点像舷窗。镁的裸露部分与消化道中的液体发生反应，产生小气泡。气泡流的作用就像射流，推动球体向前，直到它与附近的组织碰撞。这项最新研究分为两部分：第一个是成像，通过使用PACT，研究人员可以在消化道发现肿瘤，并追踪微型机器人的位置，这些机器人在PACT的图像中表现得很明显。一旦微型机器人到达肿瘤附近，就会使用大功率连续波近红外激光束来激活它们。由于微型机器人吸收红外光的能力非常强，它们会短暂地升温，融化周围的蜡囊，并将蜡囊暴露在消化液中。这时，微型机器人的气泡喷流被激活，微型机器人开始运动粘附在肿瘤组织周围，开始释放它们的药物。

    【3】Science子刊：HIV疫苗新策略！利用抗独特型抗体激活表达广泛中和抗体的前体B细胞

    DOI：10.1126/scitranslmed.aay7699

    在一项新的研究中，为了采取一种新方法来解决基于特定结构的Env免疫原的多种疫苗方法未能在人体中诱导出保护性的bNAb的这个问题，Bancroft等人研究了是否能够利用抗独特型抗体（anti-idiotype antibody）进行疫苗接种。他们以产生一种称为b12的HIV-1 bNAb的生殖系B细胞作为研究对象，对这种HIV-1 bNAb而言，它能够识别的Env免疫原尚未被鉴定出。

    为此，这些作者根据推断的bNAb b12生殖系版本开发出针对它的特异性抗独特型抗体。所产生的生殖系抗独特型抗体能够成功地从未感染HIV的供者体内的多克隆人B细胞库中鉴定出反应性的B细胞。然而，抗独特型抗体反应性的B细胞表达的B细胞受体与预测的生殖系b12前体分子仅具有中度的相似性。这种代表性不足可能是由于生殖系b12前体B细胞的自身反应性，这种自身反应性可导致这些特异性的B细胞在一种小鼠重链敲入模型中的缺失和无反应性。尽管如此，利用抗独特型抗体进行免疫接种克服了B细胞无反应性，从而导致靶B细胞的活化和靶B细胞进入生发中心。

    总之，这项研究表明，抗独特型抗体可以鉴定表达特定B细胞受体的前体B细胞，并且还可以用作一种接种方法来激活小鼠体内的靶B细胞克隆。不过还需开展进一步的研究来证实这种策略将从未经处理的多克隆B细胞库中以及在人体中诱导出前体B细胞产生。此外，还需要其他方法来克服靶向操纵生殖系bNAb前体分子所面临的其他困难，比如开发特异性bNAb所需的多轮体细胞高频突变。然而，有数据表明，在开发诱导靶向HIV和其他病原体的bNAb产生的疫苗中，抗独特型抗体方法可能是基于结构的免疫原的一种额外有用的方法。

    【4】Science子刊：黑色素瘤治疗新希望！MDM2拮抗剂抵消这种癌症对CDK4/6抑制剂的抗性

    DOI：10.1126/scitranslmed.aav7171

    在一项新的研究中，来自美国退伍军人事务部和范德比尔特大学林格拉姆癌症中心研究人员确定了一种针对黑色素瘤患者的潜在二线治疗方案。相关研究结果发表在2019年8月14日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为"MDM2 antagonists overcome intrinsic resistance to CDK4/6 inhibition by inducing p21"。论文通讯作者为Anna Vilgelm博士。

    这种潜在的治疗方案联合使用CDK4/6抑制剂与MDM2拮抗剂，从而使得这些抑制剂对黑色素瘤有效。CDK4/6抑制剂是一类用于治疗某些乳腺癌的药物，MDM2拮抗剂当前仍处于开发当中。通过使用黑色素瘤患者来源的肿瘤异体移植小鼠模型，Vilgelm及其同事们首次揭示了CDK4/6抗性出现的分子机制，然后测试了这种联合治疗是否会逆转这种抗性过程。他们报道了多种小鼠模型和人类肿瘤切片培养测定中的肿瘤消退。

    图片来源：NIAID

    【5】Science子刊：雷特综合征尚无药物可治，增强KCC2基因表达的化合物有望改变这一局面

    DOI：10.1126/scitranslmed.aau0164

    在一项新的研究中，为了开发基于神经元的高通量筛选（HTS）方法来鉴定增强KCC2基因表达的化合物，来自美国怀特黑德生物医学研究所、麻省理工学院、哈佛医学院、Fulcrum治疗公司（Fulcrum Therapeutics）和英国弗朗西斯-克里克研究所的研究人员构建出一种强大的高通量药物筛选平台，从而允许快速地评估经过基因组编辑的人报告神经元中的KCC2基因表达。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上。

    在对900多种小分子化学物的无偏见筛选中，这些研究人员鉴定出一组增强KCC2表达的化合物，他们称为KCC2表达增强性化合物（KCC2 expression-enhancing compound， KEEC， 即增强KCC2表达的化合物）。这些鉴定出的KEEC包括美国食品药品管理局（FDA）批准的药物，这些药物要么是FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）或糖原合酶激酶3β（GSK3β）通路的抑制剂，要么是SIRT1（sirtuin 1）和瞬时受体电位阳离子通道蛋白亚家族V成员1（TRPV1）通路的激活剂。化合物KW-2449和胡椒碱就属于这些鉴定出的KEEC。用鉴定出的化合物进行处理可增加人野生型神经元和携带同基因MECP2突变的RTT神经元中的KCC2表达，并拯救了RTT神经元的电生理学异常和形态学异常。在Mecp2突变小鼠中注射KW-2449或胡椒碱可改善疾病相关的呼吸表型和运动表型。

    【6】Science子刊：对特定的造血干细胞亚群进行CRISPR-Cas9基因编辑可有效逆转多种血液疾病的症状

    DOI：10.1126/scitranslmed.aaw3768

    在一项新的研究中，来自美国弗雷德哈钦森癌症研究中心等研究机构的研究人员利用CRISPR-Cas9对长寿的造血干细胞进行编辑，从而逆转在包括镰状细胞病和β地中海贫血在内的几种血液疾病中观察到的临床症状。这是科学家们首次对成体造血干细胞中的一个特定亚群的遗传组成进行特异性编辑，其中造血干细胞是血液和免疫系统中所有细胞的来源。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上。

    在这项有望导致人体临床试验的临床前研究中，这些研究人员选择了一个与镰状细胞病和β-地中海贫血相关的基因，这两种血液疾病都是由血红蛋白产生中存在的遗传缺陷导致的。其他的研究已表明重新激活一种在胎儿发育过程中起作用的但在我们的第一个生日时就不再产生的血红蛋白版本---胎儿血红蛋白，就可逆转疾病症状。

    这些研究人员利用CRISPR-Cas9基因编辑移除一部分通常会阻止胎儿血红蛋白产生的遗传密码。利用CRISPR切割这段控制性的DNA片段使得红细胞能够持续地产生升高水平的胎儿血红蛋白。

    这些研究人员对靶向干细胞进行了高效编辑：在输注之前，78%的靶向干细胞在实验室培养皿中发生了编辑。一旦输注到体内后，这些经过编辑的干细胞在体内定植、增殖并产生血细胞，其中30%的血细胞含有经过编辑的遗传密码。这导致高达20%的红细胞携带胎儿血红蛋白，这种类型的血红蛋白可逆转镰状细胞病和地中海贫血中的疾病症状。

    这是第一项特异性地对一小部分造血干细胞进行编辑的研究，Kiem团队在2017年发现这部分造血干细胞完全负责再生完整的血液和免疫系统。为了区分，Kiem团队将这一部分造血干细胞称为CD90细胞，这是根据蛋白标志物CD90命名的，这种蛋白标志物可让CD90细胞与其余的造血干细胞（携带另一种蛋白标志物：CD34）区别开来。

    【7】Sci Transl Med：科学家开发出新型策略 有望改善癌症患者的治疗

    DOI： 10.1126/scitranslmed.aav7816

    近日，一项刊登在国际杂志Science Translational Medicine上的研究报告中，来自西澳大学等机构的科学家们通过研究鉴别出了对免疫疗法产生反应的癌细胞和无法产生反应的癌细胞之间的关键差异，相关研究结果有望帮助开发出改善癌症疗法的新型策略。

    如今研究人员开发出了一种特殊的方法，其能在患者接受治疗前分析患者机体的癌症样本，随后还能比较产生反应和无法产生反应的癌细胞之间基因表达的差异；当研究者分析了癌症样本中基因表达的情况后，他们发现，即使在免疫疗法治疗之前，他们也能够指导哪些癌症会对疗法产生反应。

    研究者Joost Lesterhuis表示，我们鉴别出了特殊的药物来增加基因的表达从而增强癌细胞对免疫疗法的反应，在治疗之前就预先处理好机体的免疫系统或许就能够增强其对癌症的反应。本文研究结果有望帮助开发出新方法来促进更多癌症患者因免疫疗法而获益。目前该方法尚未在接受免疫疗法的患者身上进行测试，未来几年内研究人员有望进行临床试验。

    【8】Science子刊：高度选择性化合物BMS-986165有望治疗一系列自身免疫疾病和慢性炎症性疾病

    DOI：10.1126/scitranslmed.aaw1736

    人们最近已发现一种导致TYK2催化结构域第1104位点的脯氨酸残基被丙氨酸取代的变体阻止受体介导的TYK2活化。在之前的一项针对全基因组关联研究的荟萃分析中，这种失活的P1104A变体可阻止多种自身免疫疾病，包括多发性硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎和牛皮癣，而且对这种变体而言，基因剂量效应明显大于纯合子状态下的累加效应。这种相同的失活变体也可能阻止系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、1型糖尿病，而且还可能阻止系统性硬化症。这种变体的纯合性与由分枝杆菌感染、病毒感染或真菌感染引起的住院风险增加无关，这表明利用新疗法阻止TYK2活化可能在功效和安全性之间达到最佳平衡。

    与JAK激酶JAK1、JAK2和JAK3相关的TYK2是一种具有多个结构域的复杂蛋白，它参与调节受体介导其催化结构域活化的分子间相互作用和分子内相互作用。它的假激酶结构域（也称为JH2结构域）在进化上与激酶相关但缺乏催化活性。相反，这种结构域通过自我抑制性的相互作用在调节受体介导的相邻催化结构域活化中发挥关键作用。美国百时美施贵宝公司的研究人员之前报道了利用小分子配体让TYK2假激酶结构域稳定在一种构象状态下，这种构象状态通过阻止这种假激酶结构域与激酶结构域之间的自我抑制性相互作用来抑制受体介导的TYK2活化和这种催化结构域的活性。这种稳定化导致下游信号转导和STAT（signal transducers and activators of transcription， STAT， 即信号转导蛋白与转录激活物）依赖性基因转录的阻断，这概括了P1104A编码变体提供的免受多种自身免疫疾病和慢性炎症性疾病的机制。

    考虑到靶向这种假激酶结构域还提供了一种开发高选择性地抑制TYK2介导的信号通路的方法，在一项新的研究中，这些来自百时美施贵宝公司的研究人员将他们的药物发现努力集中于靶向TYK2假激酶结构域以便鉴定出治疗自身免疫疾病和慢性炎症性疾病的潜在治疗试剂。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上，论文标题为"Autoimmune pathways in mice and humans are blocked by pharmacological stabilization of the TYK2 pseudokinase domain"。这些研究人员报道了在狼疮性肾炎和炎症性肠病临床前模型中，高度选择性试剂BMS-986165抑制细胞中的自身免疫通路，而且在针对健康志愿者的I期临床试验中，它还抑制因接触I型干扰素而引起的SLE样基因特征。

    【9】Science子刊：重大进展！duoCAR-T细胞在确保不被HIV感染的同时高效抑制HIV

    DOI：10.1126/scitranslmed.aav5685

    在一项新的研究中，来自美国生物技术公司Lentigen、阿尔伯特-爱因斯坦医学院、美国国家癌症研究所、阿拉巴马大学伯明翰分校、伯明翰退伍军人医疗中心和匹兹堡大学的研究人员发现他们构建的duoCAR-T细胞在人源化小鼠模型中有效地抵抗HIV。相关研究结果发表在2019年8月7日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为"Multispecific anti-HIV duoCAR-T cells display broad in vitro antiviral activity and potent in vivo elimination of HIV-infected cells in a humanized mouse model"。在这篇论文中，他们描述了如何构建duoCAR-T细胞以及它们如何很好地在人源化小鼠模型中发挥作用。

    图片来源：Science Signaling

    在这项新的研究中，这些研究人员采用了一种更新的方法来使用CAR-T细胞来对抗HIV，让它们的CAR分子加倍。由此所获得的细胞被命名为duoCAR-T细胞。他们报道这种新方法的优势在于它靶向HIV包膜上的多个位点，而不是让T细胞发生改变后以CD4受体作为靶向位点。所使用的这两种特定的CAR分子是在开发40多种慢病毒载体并测试它们以观察哪种慢病毒载体是最有效的过程中发现的。

    这些研究人员报道，在实验室测试时，他们的duoCAR-T细胞消除了大约99％的受感染的免疫细胞品系。当在人类小鼠模型上进行测试时，duoCAR-T细胞的剂量在治疗仅一周后能够抑制97％的HIV感染---远远优于传统的CAR-T细胞。他们还报道，duoCAR-T细胞经证实对HIV感染有抵抗力，这就克服了传统使用CAR-T细胞治疗HIV患者所面临的一个主要问题。最后，他们报道旨在测试这种新方法的有效性和安全性的临床试验计划最早在明年春天开始。

    【10】Science子刊：新型药物组合可以克服耐药癌细胞

    DOI： 10.1126/scisignal.aas8779

    癌细胞能够适应并产生对化疗药物的耐药性，这使得根除肿瘤变得困难。由布莱根妇女医院的研究人员领导的一项新研究表明，三种药物的组合，包括一种新的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂，可以克服交叉治疗耐药性。这项研究的结果于近日发表在《Science Signaling》杂志上。"我们只是在最近才开始解开化疗失败的全部复杂性，" 布莱根妇女医院生物工程部门的医学讲师Aaron Goldman博士说。"就耐药性的来源而言，药物本身就是问题的一部分。耐药性不仅仅是细胞固有的。"研究人员利用计算模型、体外实验、体内动物模型和临床外植体、人肿瘤的体外模型来探索化疗药物耐受的代谢过程。

    根据Warburg效应(一种被广泛接受的耐药性范例)，研究人员观察到癌细胞吸收了额外的葡萄糖，导致糖酵解途径超负荷运转。但与Warburg效应相反，研究人员发现线粒体活动增加，表明细胞耗氧量高。利用数学模型，Goldman和他的团队发现，在一个时间敏感的过程中，三种药物的组合使癌细胞敏化。Goldman说，除了这类新药物，临床可用药物的组合也可用于对抗耐药性。研究人员承认，他们还没有对癌细胞的可塑性有一个清晰的认识，这种可塑性使细胞获得新的代谢表型并产生耐药性。在未来，研究人员希望利用数学模型和机器学习来开发越来越精确的药物方案，为新的癌症治疗提供信息。"我们正在对生物框架进行数学建模，这将使我们能够预测药物序列，" Goldman说。"我们不只是把药物放在一起--我们正在开发合理应对耐药性的组合。"（生物谷Bioon.com）

    版权声明：本文系生物谷原创编译整理

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    • 编译者：malili
    • 发布时间：2019-11-29
    • 人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即艾滋病（AIDS，获得性免疫缺陷综合征）病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年，HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（lentivirus），属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞，进而阻断细胞免疫和体液免疫过程，导致免疫系统瘫痪，从而致使各种疾病在人体内蔓延，最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速，难以生产特异性疫苗，至今无有效治疗方法，对人类健康造成极大威胁。 自上世纪八十年代以来，艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织（WHO）统计，据估计，2017年，全世界有3690万人感染上HIV，其中仅59％的HIV感染者接受抗逆转录病毒疗法（ART）治疗。目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一，因此急需深入研究HIV的功能，以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害，HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作，但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。 即将过去的11月份，有哪些重大的HIV研究或发现呢？生物谷小编梳理了一下这个月生物谷报道的HIV研究方面的新闻，供大家阅读。 1.Science子刊：诱导太多Th1细胞产生会破坏HIV疫苗的效力 doi:10.1126/scitranslmed.aav1800 如果HIV疫苗引起错误的免疫反应，则这种疫苗接种可能适得其反。如今，在一项新的研究中，来自美国埃默里大学等研究机构的研究人员从利用与HIV病毒存在紧密亲缘关系的SIV病毒开展的几项非人灵长类动物研究中收集到证据表明构建太多的软靶标（soft target）会削弱旨在提供预防病毒感染的疫苗接种。HIV靶向协助身体产生抗病毒免疫反应的辅助性T细胞（Th细胞）并在它们当中复制。他们发现至关重要的是，针对HIV的疫苗不能为这种病毒建立更多的安全避风港。相关研究结果发表在2019年11月20日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Strong TH1-biased CD4 T cell responses are associated with diminished SIV vaccine efficacy”。 当疫苗接种产生太多特定类型的I型辅助性T细胞（Th1细胞）时，就会出现问题。这些细胞迁移到粘膜组织，比如直肠、子宫颈和阴道，在大多数感染中，HIV/SIV首先就从粘膜组织进入人体。 这些Th1细胞好比是应对僵尸攻击的第一批反应者。它们最初对抗HIV病毒，但随后被这种病毒接管。论文通讯作者、埃默里大学耶克斯国家灵长类动物研究中心研究员Rama Rao Amara博士说，人们需要的是Tfh细胞，它们停留在淋巴结中，并协助免疫系统产生针对这种病毒的抗体。他说，“我们并不是说Th1细胞是坏的。但是，如果你有太多的Th1细胞，它们会使得疫苗无法产生有效的保护。” 2.Science子刊：临床试验表明抗原竞争会破坏HIV疫苗的效力 doi:10.1126/scitranslmed.aaw1673 许多HIV疫苗旨在产生强大的T细胞反应。T细胞反应与未感染者感染HIV的风险下降和HIV感染者控制病毒复制有关。HIV抗原Gag特异性T细胞主要与感染后控制相关，而HIV抗原Env抗原是保护性抗体的作用靶标。 因此，HIV疫苗设计中通常包含这两种抗原。但是，包含多种抗原可能会引起抗原竞争，从而降低疫苗的潜在效力。 在一项新的临床研究中，来自美国、巴西、秘鲁和瑞士的研究人员给研究参与者仅接种HIV 抗原Gag/Pol，或者同时接种HIV 抗原Gag/Pol和Env，以便观察抗原竞争是否会干扰CD4 T细胞反应。他们发现当同时接种Gag/Pol和Env时，检测到的针对Gag/Pol的CD4 T细胞反应较低，这表明在疫苗中包含多种抗原可能会阻止最大的T细胞反应。相关研究结果发表在2019年11月20日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Antigenic competition in CD4+ T cell responses in a randomized, multicenter, double-blind clinical HIV vaccine trial”。 具体而言，这项称为HVTN 084的临床研究，是一项随机、多中心、双盲1期临床试验，旨在研究Gag/Pol疫苗中添加Env是否会降低Gag/Pol特异性T细胞反应的幅度或广度。五十名志愿者每人肌肉内注射一次1×1010颗粒单位（PU）的rAd5 Gag/Pol和EnvA/B/C（按照3:1:1:1比例混合在一起）或5×109颗粒单位的rAd5 Gag/Pol。在未接种Env的疫苗接种组中，疫苗接种后4周通过细胞因子表达衡量的CD4+ T细胞反应显著高于接种Env的疫苗接种组，不过这两个疫苗接种组之间的CD8+ T细胞反应没有显著差异。他们进一步揭示与Gag/Pol和Env共免疫接种相比，在不存在Env的情况下，Gag/Pol特异性T细胞反应的广度更大。向Gag/Pol疫苗中添加Env抗原导致针对Gag/Pol的CD4+ T细胞反应率和幅度降低，以及抗原表位的宽度也下降了，这就证实了抗原竞争的存在。 3.Science：重磅！突破性的HIV疫苗设计策略崭露头角 doi:10.1126/science.aax4380 在一项新的研究中，来自美国斯克里普斯研究所等研究机构的研究人员成功地对一种先进的HIV疫苗策略进行了原理验证，这种方法也可能有效地保护人们免受其他致命性传染病的侵害。相关研究结果近期发表在Science期刊上，论文标题为“A generalized HIV vaccine design strategy for priming of broadly neutralizing antibody responses”。 这种新的疫苗策略集中在刺激免疫系统以产生针对HIV的广泛中和抗体（bnAb）。这些特殊的抗体能够结合到HIV病毒表面上重要的但难以接近的区域，而且这些区域在不同HIV毒株之间的差异并不大，因此它们可以中和许多不同的快速突变的HIV毒株。产生此类抗体的疫苗可以挽救数百万人的生命和节省数十亿美元，并最终可能有助于消除艾滋病这一重大的公共卫生问题。基于一种称为“生殖系靶向（germline targeting）”的概念，这种新的策略可能阻止在全球传播的数百万种不同的病毒毒株。迄今为止，实现这一目标还很困难。从未发现有任何候选HIV疫苗能在人体内诱导保护性的bnAb反应。 Schief及其同事们先前在一种特殊情况下展示了一种生殖系靶向策略：bnAb以一种不寻常的方式捕获HIV。这种新方法功能更强大，这是因为它适用于通过一种更为常见的机制捕获靶标的抗体。此外，这项研究中进行的分析表明这种方法也可能适用于制备针对许多其他难治病原体的疫苗，比如流感病毒、登革热病毒、寨卡病毒、丙型肝炎病毒和疟原虫。为了证实这种策略的可行性，Schief和论文共同第一作者、Schief实验室高级科学家Jon Steichen博士首先选择了一种已知的称为BG18的HIV bnAb作为测试案例。通过对BG18与HIV病毒上的靶标结合在一起时的结构研究，这些研究人员鉴定出这种抗体的HIV捕获能力的关键特征。接下来，他们搜索了一个庞大的人类抗体基因数据库，以便寻找产生的抗体与BG18的关键特征天然相同的B细胞。他们随后使用一种复杂的策略来选择和进化一组可能潜在地激活多种BG18样B细胞（BG18-like B cell）的病毒模拟蛋白。这些蛋白最终将作为“免疫原”刺激接受疫苗接种的人体中的BG18样B细胞。对来自HIV阴性人类捐赠者的血液样本进行的测试证实这些研究人员设计出的免疫原与正常循环的具有所需的BG18样特征的B细胞良好地结合。 4.Cell Rep：疟疾领域新发现有助于HIV的治疗 doi:10.1016/j.celrep.2019.10.087 根据最近一项研究，来自澳大利亚研究人员发现免疫系统对疟疾感染作出的反应可能有助于开发针对丙型肝炎，艾滋病毒和狼疮的新型治疗方法。研究者们通过实验室模型发现，由疟疾感染引起的强烈炎症信号激活了特定分子，这些分子触发了抵抗疾病的高效抗体的产生。相关结果发表在《Cell Reports》杂志上。 Hansen博士和她的团队在过去的十年中一直在探索宿主免疫系统如何应对疟疾感染。“在我们以前的论文中，我们证明了炎症信号激活了阻止辅助性T细胞发育的分子，这意味着B细胞没有获得制造抗体的必要指令。当我们开始这项研究时，我们期望看到炎症也对B细胞产生了负面影响。事实上，我们发现情况恰恰相反。炎症信号传给B细胞进而提高了抗体的质量。” Hansen博士说，她希望这一发现将在疟疾之外发挥作用。她说：“我认为这项发现提供了治疗慢性病毒感染和自身免疫性疾病的机会。我们已经确定了驱动免疫系统产生强效抗体的分子'开关'，以及影响其功能的炎症信号。针对该分子或同一途径中的其他分子，可以提供治疗这些疾病的精密手段”。 在包括疟疾和病毒感染（如HIV和慢性丙型肝炎）在内的慢性感染中，产生非常高质量的有效抗体对于清除感染至关重要。另一方面，能够产生针对自身抗原（人体自身的蛋白质和组织）的抗体的B细胞则是导致自身免疫性疾病，例如狼疮的根本原因。 5.Menopause：女性HIV感染者具有增加的过早绝经风险 doi:10.1097/GME.0000000000001423 由于医学的进步，HIV阳性的女性如今具有更长的预期寿命，但这让她们面临许多中年健康问题，比如绝经（menopause, 也译作更年期）。一项新研究表明，感染HIV的女性更可能在平均48岁时进入绝经，比一般人群年轻3岁。相关研究结果近期发表在Menopause期刊上，论文标题为“Prevalence and correlates of early-onset menopause among women living with HIV in Canada”。 加拿大和美国女性的绝经平均年龄在50至52岁之间。先前的研究已表明感染HIV的女性出现绝经提前（early menopause, 年龄在40岁和45岁之间）和早绝经（premature menopause, 也称为原发性卵巢功能不足，年龄在小于40岁）的风险增加。但是，来自加拿大的这项研究是已知的第一项确定HIV患者平均绝经年龄、绝经提前（40岁和45岁之间）发生率、早绝经（小于40岁）发生率以及其他影响绝经年龄的相关因素的研究。 这些研究人员证实感染HIV的女性绝经年龄更小，更具体地说48岁，比未感染的女性早3年。这个感染HIV的女性群体还具有更高的绝经提前发生率和早绝经发生率。此外，较低的教育水平和丙型肝炎病毒合并感染也会影响绝经提前风险，其他可能的修正因素包括婚姻状况和出生地区。 6.J Virol：病毒特性或能预测HIV抗体疗法的疗效 doi:10.1128/JVI.01604-19 当前的HIV疗法能够高效减缓患者体内病毒的进展且副作用较小，日常的抗逆转录病毒疗法（ART）使用了HIV药物的组合来对患者进行治疗，然而由于很多原因，一部分HIV-1患者并不能接受ART来进行治疗；即便目前研究人员正在开发一种包括基于抗体疗法在内可选择的治疗手段，但其仍然很难预测哪些患者适合这些昂贵疗法的治疗。 近日，一项刊登在国际杂志Journal of Virology上的研究报告中，来自波士顿医学中心的科学家们通过研究发现，利用特殊病毒的特性或能帮助预测基于抗体的HIV-1疗法的治疗效力。医学博士Manish Sagar表示，利用测序的方法对HIV-1病毒特性进行分析，或能预测特殊抗体疗法的治疗效果，已经鉴定出的病毒特性或许也能用来确定患者未来是否能因特殊抗体疗法而获益，这就能够有效减少患者治疗的时间和成本。 抗体疗法能够结合保护HIV-1免于宿主免疫系统反应的包膜蛋白，这些包膜蛋白拥有广泛的DNA序列变异，其能提供病毒的信息以及疗法是否能有效给患者带来帮助，但研究者很难仅通过了解包膜的序列来预测基于抗体的疗法是否有效，因此通过在患者开始接受HIV-1治疗之前就能获得序列信息，从而确定其体内的病毒是否对疗法敏感。这项研究中，研究人员鉴别出了HIV-1包膜序列的基序特性并能预测特殊抗体疗法给患者带来的治疗潜力。 7.JCI：新型DNA技术用于靶向输送抗HIV药物 doi:10.1172/JCI132779 近日，Wistar研究所的科学家利用基于合成DNA的技术来促进小动物和大动物模型中产生HIV广谱性中和抗体，为简单有效的下一代HIV预防和治疗方法提供了概念验证。这些结果在线发表在《Journal of Clinical Investigation》杂志上。 尽管抗逆转录病毒疗法在治疗HIV感染方面取得了非凡的进步，但仍需要新的预防和治疗方法以根除HIV感染。研究人员从受感染的个体中分离出许多非常有效的单克隆抗体，这些抗体可以中和各种各样的HIV毒株。这样的单克隆抗体可以作为被动免疫疗法生产和施用，并且代表了目前在早期临床研究中有希望的方法。 首席研究员，执行副总裁兼董事David B. Weiner博士说：“我们开发了DMAb平台，以允许通过合成DNA直接体内产生抗体，而合成DNA的目的是向人体提供制造所需抗体的指导。根据我们的早期数据，我们认为该平台作为HIV抗体递送的新策略值得进一步研究。” Weiner和合作者设计了一个由16个DMAb组成的小组，将先前表征的广泛中和抗体重新合成为DMAb。使用Cellectra自适应电穿孔法通过注射导入小鼠体内并进行了研究。研究人员观察到快速DMAb表达和血液中长达数月的稳定水平。此外，与相应的重组抗体相比，体内产生的DMAbs具有很强的中和能力。由于HIV病毒能够突变以逃避单一抗体的免疫力，因此测试了多达四个不同DMAb的组合作为克服耐药性的策略。组合产生的抗体的体内总水平与单独给药的相同抗体的水平之和相当，表明该方法具有灵活性，适用于多种抗体的联合治疗。重要的是，数据支持这种组合比单一抗体可以阻止更多的HIV病毒。 接下来，研究人员在一项非人类灵长类动物试验性研究中探索了HIV-1 DMAb的递送，该研究与向临床转化更为相关。研究结果表明，注入一或两种组合的DMAb后，三天就可以在体内检测到表达，到14天时显示出峰值活性。重要的是，来自上述动物的血清具有很高的抗病毒活性。 8.JAIDS：重磅！自2000年以来科学家们首次发现新型HIV毒株 doi:10.1097/QAI.0000000000002246 近日，一项刊登在国际杂志Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes上的研究报告中，来自雅培公司等机构的科学家们通过研究宣布，自2000年以来他们发现了全球首个HIV病毒新亚型。研究者Rodgers表示，我们一直在寻找病毒，很多人可能并没有意识到HIV有不止一种毒株，如今研究者正在对鉴别出的所有HIV毒株进行测试来了解其不同的毒株类型。 这种新发现的HIV毒株为HIV-1 M群、L亚型，于20世纪80年代首次收集自刚果民主共和国，但仅有两份样本能通过基因测序来进行检测，研究者需要第三个样本才能够确定病毒的形式，2001年，他们收集了一份非常相似的样本，但该样本并不能进行完全测序，当然了，研究者也无法合成病毒，而样本数量也太少了。 如今，在测序技术的帮助下，研究者证实，L亚型毒株属于HIV病毒M群的突变体，而M群病毒是AIDS流行的罪魁祸首；尽管研究人员并不清楚这种新型亚型毒株如何影响机体，但他们推测，这种病毒与其它M群毒株的行为方式大致相同。这项研究非常重要，其对于开发新型HIV疗法具有重要意义。 9.JCI：三种抗体介导的免疫反应增加与HIV传播风险下降有关 doi:10.1172/JCI126391 与感染风险下降相关的免疫反应称为保护相关因素（correlates of protection, CoP）。测量疫苗诱导的抗体和细胞介导的免疫反应的临床试验有助于确定针对HIV的保护相关因素，这对于评估一种有前景的HIV候选疫苗的疗效是必要的。 在来自受到美国国家过敏与传染病研究所（NIAID）资助的HIV疫苗试验网络（HIV Vaccine Trials Network, HVTN）的资深作者Georgia Tomaras、Peter Gilbert和论文第一作者Scott Neidich、Youyi Fong和Shuying Li的领导下，一项新的初步临床研究证实三种抗体介导的免疫反应---抗体介导的Fcγ受体（FcγR）招募、抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）和抗Env IgG3--的增加与HIV传播减少有关。相关研究结果近期发表在Journal of Clinical Investigation期刊上，论文标题为“Antibody Fc effector functions and IgG3 associate with decreased HIV-1 risk”。 值得注意的是，针对这些抗体反应而言，ADCP和IgG3是与HIV传播减少相关的最强相关因素。然而，FcγRIIa参与是受到HIV感染的疫苗接种者中病毒载量下降的唯一相关因素。ADCP、IgG3和FcR参与是新提出的保护相关因素，可在全球正在进行的HVTN 702、HVTN 705和HVTN 706大规模HIV疫苗功效临床试验完成后加以验证。 10.Mol Ther：相似机制！HIV药物能够有效治疗寨卡病毒感染 doi:10.1016/j.ymthe.2019.10.006 众所周知，开发能够适应不同病毒复制机制的药物将极大地提高不同类型传染病的治疗手段。在一项新的工作中，坦普尔大学医学院的研究人员表明，利用现有药物来治疗其它类型病毒性疾病实际上是可能的。 坦普尔的研究人员在《Molecular Therapy》杂志上发表的一项新研究发现，用于治疗HIV的药物同时也可以抑制Zika病毒感染。在细胞和动物模型中，他们表明这种名为rilpivirine的药物通过靶向HIV和Zika病毒复制所依赖的酶来抑制Zika病毒感染。实际上，这些酶存在于Zika病毒以及其它密切相关的病毒中，包括登革热，黄热，西尼罗河热和丙型肝炎等等。 “ HIV和Zika病毒是不同类型的RNA病毒，”文章作者，神经病毒学中心主任以及LKSOM综合神经艾滋病中心主任博士Kamel Khalili博士解释道：“我们发现rilpivirine通过结合RNA病毒家族共有的RNA聚合酶来阻断Zika病毒复制，因此，我们开辟了使用相同策略潜在地治疗多种RNA病毒感染的途径。” 11.Gut：HIV药物利匹韦林或能有效改善机体肝纤维化症状 doi:10.1136/gutjnl-2019-318372 近日，一项刊登在国际杂志Gut上题为“Rilpivirine attenuates liver fibrosis through selective STAT1-mediated apoptosis in hepatic stellate cells”的研究报告中，来自西班牙瓦伦西亚大学等机构的科学家们通过研究发现，一种用于治疗HIV的抗逆转录病毒药物—利匹韦林（Rilpivirine）或对慢性肝脏疾病具有有益效应，相关研究结果或有望帮助开发治疗肝脏疾病的新型疗法。 文章中，研究者表示，当对不同的肝脏损伤临床前模型进行研究后他们发现，用于治疗HIV感染的药物利匹韦林或能有效降低模型机体中的肝脏纤维化程度。目前研究人员需要寻找能够有效治疗肝纤维化患者的选择性疗法，这些疗法能作用于星状细胞的失活并促进肝脏组织再生。（生物谷 Bioon.com）
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  • 《2019年12月HIV研究亮点进展》
    • 来源专题：中国科学院病毒学领域知识资源中心
    • 编译者：malili
    • 发布时间：2020-01-05
    • 2019年12月31日讯/生物谷BIOON/---人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即艾滋病（AIDS，获得性免疫缺陷综合征）病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年，HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（lentivirus），属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞，进而阻断细胞免疫和体液免疫过程，导致免疫系统瘫痪，从而致使各种疾病在人体内蔓延，最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速，难以生产特异性疫苗，至今无有效治疗方法，对人类健康造成极大威胁。 自上世纪八十年代以来，艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织（WHO）统计，据估计，2017年，全世界有3690万人感染上HIV，其中仅59％的HIV感染者接受抗逆转录病毒疗法（ART）治疗。目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一，因此急需深入研究HIV的功能，以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害，HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作，但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。 即将过去的12月份，有哪些重大的HIV研究或发现呢？生物谷小编梳理了一下这个月生物谷报道的HIV研究方面的新闻，供大家阅读。 1.Science子刊：挑战常规！抑制而非根除HIV病毒可以实现艾滋病功能性治愈 doi:10.1126/scitranslmed.aax4077 寻找治疗艾滋病（AIDS）的方法部分上集中于寻找根除受到HIV感染的细胞的方法。如今，在一项新的研究中，来自瑞典卡罗林斯卡研究所和美国宾夕法尼亚大学的研究人员发现这种方法对于 功能性艾滋病治愈可能不是必需的。在针对一部分无需治疗就能够与HIV病毒一起共存的HIV阳性患者的研究中，他们发现这些称为精英控制者（elite controller）的患者的淋巴细胞可以抑 制这种病毒，但不会杀死受到HIV感染的细胞。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Elite control of HIV is associated with distinct functional and transcriptional signatures in lymphoid tissue CD8+ T cells”。 这些研究人员希望确切地找到精英控制者体内的CD8+ T细胞如何阻止HIV病毒复制和进展为艾滋病。他们从美国和墨西哥的三个地点收集了总共51名HIV阳性患者（包括12名精英控制者）的血 液样本和淋巴结组织活检样本。 通过使用用于研究单个细胞的单细胞RNA测序分析方法，这些研究人员发现精英控制者的淋巴组织中具有更多的HIV特异性CD8+ T细胞，但是这些细胞是所谓的非溶细胞性细胞，这表明它们没 有杀死受到HIV感染的细胞。相反，这些精英控制者体内的CD8+ T细胞具有独特的转录谱，并能够通过增强的核糖体功能来抑制HIV复制，这意味着它们在蛋白翻译方面表现得更好。这导致产 生了更多数量和更多类型的细胞因子，并增强了这些细胞的多功能性（polyfunctionality）。 2.Nat Commun：新发现！特定细菌释放的胞外囊泡结构或能降低HIV的扩散 doi:10.1038/s41467-019-13468-9 近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自美国国立卫生研究院等机构的科学家们通过研究发现，栖息在阴道中的特定细菌或会释放纳米级别的囊泡来保护机体 有效抵御HIV的感染。 胞外囊泡(Extracellular vesicles， EVs)是一类泡状的颗粒，很多类型的细胞都会产生胞外囊泡，其被认为能将分子从一个细胞运输到另一个细胞中，这项研究中，研究人员进行了一系列 实验后发现，从四种乳酸菌中分离到的囊泡能够干扰HIV感染宿主细胞的能力；其中在一项实验中，研究者将囊泡加入到含有T淋巴细胞的培养液和感染HIV的培养液中，他们发现，相比未处理 的细胞而言，在加入囊泡的培养液中，处理过的细胞被HIV感染的水平相对较低，当研究者增加囊泡的数量时，仅有很小一部分细胞会被HIV感染。 类似地，利用囊泡进行治疗还能够降低机体淋巴、子宫颈和阴道组织中HIV的感染，研究人员发现，细菌所释放的胞外囊泡结构能够抑制病毒与宿主细胞表面结合，而这一步骤是HIV进入细胞 的关键一步。 3.PLoS Genet：黑猩猩可能进化出对HIV前体的抵抗力 doi:10.1371/journal.pgen.1008485 猿猴免疫缺陷病毒（SIV）是一种感染猴子和猿类的病毒。人类免疫缺陷病毒（HIV）起源于SIV,这意味着SIV是HIV病毒的前体。在一项新的研究中，来自英国伦敦大学学院的研究人员发现SIV 可能影响着黑猩猩的遗传。他们报道这种病毒是导致不同黑猩猩亚种之间差异的主要原因。尽管黑猩猩并未受到SIV感染的严重影响，但是这些研究结果表明某些黑猩猩亚种可能已进化出对这 种病毒的一定程度的耐受性。相关研究结果近期发表在PLoS Genetics期刊上，论文标题为“The impact of genetic adaptation on chimpanzee subspecies differentiation”。 论文通讯作者Aida Andrés博士说，“与人类遭受HIV感染会出现严重的健康后果不同的是，黑猩猩在感染SIV时仍然能够保持健康。这表明黑猩猩可能已进化出生物学机制来限制这种病毒的致 病性（pathogenicity），即这种病毒引起疾病的能力。” 通过分析生活在非洲的四种黑猩猩亚种的基因组，这些研究人员发现，非洲东部黑猩猩独有的遗传变异与免疫反应（特别是针对SIV感染的免疫反应）存在着异常密切的关联性。 4.mSphere：直肠微生物影响HIV疫苗的有效性 doi:10.1128/mSphere.00824-19 在一项新的研究中，来自美国加州大学戴维斯分校的研究人员报道存在于直肠中的微生物可能会影响实验性HIV疫苗的有效性。相关研究结果于2019年12月11日在线发表在mSphere期刊上，论 文标题为“Rectal Microbiome Composition Correlates with Humoral Immunity to HIV-1 in Vaccinated Rhesus Macaques”。 论文通讯作者、加州大学戴维斯分校免疫学与传染病中心和兽医学院助理教授Smita Iyer说道，来自针对其他疫苗开展的人类和动物研究的证据提示着乳酸杆菌补充剂可以促进抗体产生，而 抗生素治疗可以阻碍有益的免疫反应。 5.PLoS ONE：新研究提出HIV-1病毒外壳的新结构，有可能开发出新的HIV治疗方法 doi:10.1371/journal.pone.0224965 在一项新的研究中，来自加拿大阿尔伯塔大学的研究人员表明HIV-1病毒的外壳可能具有与以前认为的不同的形状。这对理解这种病毒的功能具有重要的意义。相关研究结果近期发表在PLoS ONE期刊上，论文标题为“Mathematical determination of the HIV-1 matrix shell structure and its impact on the biology of HIV-1”。 这项研究表明HIV-1病毒位于一种球形基质外壳（spherical matrix shell）内部。当它感染健康细胞时，它的外壳融合到靶细胞的外面上，然后在它攻击这种细胞的地方将这种病毒的遗传物 质释放到细胞内部。 论文共同作者Sean Graves说，“我们提出的新型HIV-1病毒结构具有非常奇特的形状，几乎像一朵花的花瓣。对这种基质外壳结构的更好了解可能有助于我们理解这种融合和感染过程。” 论文通讯作者、阿尔伯塔大学内分泌学家Marcelo Marcet-Palacios补充道，“我们的贡献是利用数学原理来帮助指导科学界朝着正确的方向发展。如果我们的模型是正确的，那么我们随后就 可以开始研究我们是否能够阻断或干扰这种病毒进入机制，比如，通过使用一种药物将这种HIV-1基质外壳结构中的‘花瓣’交联在一起，以阻止HIV-1病毒颗粒裂开进而阻止它的病毒基因组 进入宿主细胞中。” 6.eLife：揭示被膜下淋巴窦巨噬细胞如何协助HIV-1在免疫器官中扩散 doi:10.7554/eLife.47776 在一项新的研究中，美国国家过敏与传染病研究所（NIAID）的John Kehrl和Chung Park在小鼠中发现作为引流淋巴结中的第一层细胞，被膜下淋巴窦（subcapsular sinus）巨噬细胞充当着 HIV-1病毒样颗粒的“穿梭”载体。这些细胞通过将这些病毒样颗粒装载到两种类型的免疫细胞---卵泡树突细胞和B细胞---上来协助它们扩散。 在这项新的研究中，Kehrl和Park可视化观察了HIV-1病毒样颗粒在小鼠中传播的可能早期事件。他们研究了这种病毒如何通过窦壁巨噬细胞从淋巴和血液中转移出来，然后它如何被转移到滤 泡树突细胞的底层网络中。 他们的研究着重关注淋巴器官窦壁巨噬细胞的一个亚群，该亚群提供了细胞间接触的入口，从而将HIV-1颗粒穿梭到淋巴结和脾脏中的滤泡树突细胞和B细胞上。他们发现一种称为MFG-E8的蛋 白对这种入口的正常功能至关重要，这是因为它的缺失严重限制了HIV-1扩散到滤泡树突细胞网络上。 Kehrl和Park还发现，包裹着病毒颗粒并协助病毒进入细胞的HIV-1包膜为MFG-E8结合提供了一种途径。MFG-E8可将HIV-1颗粒与宿主细胞上表达的αvβ3整联蛋白连接起来。这些整联蛋白协助 细胞摄取这些病毒颗粒，使得其他类型的细胞可获得它们，或者在某些情况下靶向它们以便随后破坏它们。他们表示，如今还需开展进一步的研究，以了解这种涉及MFG-E8的过程是否对宿主 或病毒有利。 7.Cell Rep：新研究表明从一开始就压制HIV至关重要 doi:10.1016/j.celrep.2019.10.094 全球的HIV实验室正试图破解HIV病毒的“秘密”并发现它的弱点，以预防或治愈这种病毒感染。在一项新的研究中，来自加拿大蒙特利尔临床研究所的éric A. Cohen、Tram NQ Pham及其同事 们鉴定出一种在早期阶段阻止HIV感染的方法。相关研究结果近期发表在Cell Reports期刊上，论文标题为“Flt3L-Mediated Expansion of Plasmacytoid Dendritic Cells Suppresses HIV Infection in Humanized Mice”。 HIV在传播时不会立即扩散到整个身体。它最初必须在局部增殖，主要在生殖器官组织中增殖。只有在这种最初的局部增殖之后，这种病毒才会扩散。在这种病毒有效地建立全身性感染之前， 这种局部增殖提供了非常短的脆弱窗口。 免疫反应就像一场武装斗争：敌人渗透，身体自我防卫。病毒是入侵者，白细胞是试图坚守堡垒的战士。白细胞配有自己的“步兵单位”：淋巴细胞、吞噬细胞和粒细胞等。吞噬细胞群体具 有一类更特殊的步兵单位，称为“浆细胞样树突细胞（plasmacytoid dendritic cell, PDC）”。这些较小的圆形细胞在身体中巡逻，专门从事病原体检测和抗病毒反应协调。换句话说，它 们是举报人，通过这些举报可以启动整个防御过程。当它们检测到威胁时，它们会改变形状并产生称为树突的突起。Cohen解释说，“最重要的是，它们开始产生大量的干扰素，即一类触发其 他细胞进入感染抵抗状态的蛋白。” Cohen说，“考虑到HIV对PDC细胞的影响，我们想知道如果在感染之前和感染期间提高PDC细胞的水平及其功能会发生什么。”为了测试这一点，这些研究人员使用一种称为Flt3受体配体的特 殊蛋白来刺激人源化小鼠骨髓中的PDC细胞产生。这种啮齿动物经过基因改造后，携带人类免疫系统，以替代它们自己的免疫系统。因此，在受感染的人源化小鼠中，HIV的行为与人类宿主中 的行为是一样的。 8.EHR：近四分之一的HIV感染者原意冒着几乎肯定会死亡的风险去参加HIV治愈研究 doi:10.1002/eahr.500035 根据一项新的研究，如果自愿参加有助于找到治愈HIV感染的方法的临床试验，那么有将近四分之一的HIV感染者愿意在这项临床试验中冒着几乎肯定会死亡的风险。相关研究结果近期发表在 Ethics & Human Research期刊上，论文标题为“HIV Cure Research: Risks Patients Expressed Willingness to Accept”。 一位受访者说，“我不会永远活着，这关乎下一个男人，下一个女人，你必须有一种关心他人的心态，我就是这样。”另一位受访者说，“我愿意为治愈HIV和为HIV感染人群坚持到底。我实 在想象不到如果有治愈方法，会有多少人的生活发生改变。” 这些作者写道，如果HIV感染者被允许参加充满风险的HIV治愈临床试验，那么需要额外的伦理保障。他们得出结论，这并不意味着应当允许人们参加“肯定会杀死他们”的研究，但是，在涉 及伤害风险的研究中，患者的偏好应当发挥重要作用。 9.JAIDS：HIV未检测到就等于没有传播的接受度随着时间的推移在增加 doi:10.1097/QAI.0000000000002239 来自HIV预防研究的大量证据已牢固地确定“未检测到就等于没有传播（Undetectable = Untransmissible, U=U）”。这意味着，通过按规定服用抗逆转录病毒药物（ART）达到并维持无法检 测到的病毒载量---血液中的病毒载量---的HIV感染者不会将HIV通过性行为传播给他人。美国疾病控制预防中心（CDC）估计，这种策略可100%有效地抵抗HIV的性传播。 如今，在一项新的研究中，来自美国纽约市立大学的研究人员以美国近11.2万名与男性发生性关系的男性为研究对象，发现这个人群越来越接受U=U的信息。总体而言，有54％的HIV阴性参与 者和84％的HIV阳性参与者正确地认识到U=U是准确的。相关研究结果近期发表在Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes期刊上，论文标题为“Growing acceptability of Undetectable = Untransmittable but widespread misunderstanding of transmission risk: Findings from a very large sample of sexual minority men in the United States”。 美国国家过敏与感染性疾病研究所（NIAID）主任Anthony S. Fauci博士说，“U=U已被众多研究反复验证为预防HIV性传播的安全有效手段。对U=U的日益了解和接受令人鼓舞，这是因为作为 预防手段的HIV治疗是结束美国和世界各地的HIV流行病的基础。这一公共卫生信息可减少耻辱感，保护艾滋病患者的健康，并阻止HIV通过性行为传播给其他人。” 10.PNAS：揭示HIV成功逃避ZAP蛋白捕捉之谜 doi:10.1073/pnas.1913232116 人类进化出了抵抗试图感染我们身体的病毒的动态防御机制，即专门识别、捕获和破坏病毒试图导入到我们细胞中的遗传物质的蛋白。在一项新的研究中，来自美国密歇根大学和洛克菲勒大 学的研究人员如今揭示了这些蛋白中的一种称为ZAP的蛋白（zinc-finger antiviral protein, 锌指抗病毒蛋白）如何捕捉外来入侵者，而且还揭示了包括人类免疫缺陷病毒（HIV）在内的一 些病毒如何逃避这种捕捉。揭示让这种蛋白在某些情况下成为一种有效的抗病毒试剂的确切机制是在开发更好地攻击试图逃避它的病毒的方法的目标上迈出关键的第一步。相关研究结果近期 发表在PNAS期刊上，论文标题为“Structure of the zinc-finger antiviral protein in complex with RNA reveals a mechanism for selective targeting of CG-rich viral sequences ”。 ZAP蛋白是由细胞产生的，用以限制病毒复制和传播感染。当细胞检测到病毒时，编码ZAP的基因就会开启并产生更多的ZAP蛋白。ZAP蛋白随后将病毒的RNA与细胞自己的RNA区分开来，从而使 得病毒RNA随后遭受破坏。 通过使用经过基因改造后含有额外CG序列的病毒RNA片段，这些研究人员解析出ZAP蛋白与这种RNA片段结合在一起时的三维结构，从而揭示出让这种蛋白具有如此高选择性的机制。他们发现 ZAP仅在这种蛋白的4个他们认为是潜在结合位点的“锌指”结构之一上与这种病毒RNA结合。他们进一步证实即使对这种结合位点进行微小的改变（仅改变单个原子），也会破坏ZAP的结合能 力。 11.PNAS：揭示植物乳杆菌移植修复HIV感染导致的肠道损伤机制，从而为治愈HIV奠定基础 doi:10.1073/pnas.1908977116 在一项新的研究中，来自美国加州大学戴维斯分校的研究人员发现在遭受猿猴免疫缺陷病毒（SIV，一种类似于HIV的病毒）慢性感染的猴子中，受损的肠壁（即肠道渗漏）在它们接受植物乳 杆菌（Lactobacillus plantarum）移植的5个小时内得到快速修复。相关研究结果近期发表在PNAS期刊上，论文标题为“PPARα-targeted mitochondrial bioenergetics mediate repair of intestinal barriers at the host–microbe intersection during SIV infection”。 这项研究将慢性发炎的渗漏肠道与PPARα信号丢失以及随后的线粒体破坏相关联在一起。他们发现植物乳杆菌激活PPARα信号并恢复线粒体流动，从而在植物乳杆菌暴露仅5个小时内就可修复 肠道屏障。这一发现使得人们在未来有望有效地治疗HIV感染者中普遍存在的肠道渗漏。 12.Nat Commun：在HIV感染早期阶段，促进粘膜伤口愈合或可预防艾滋病产生 doi:10.1038/s41467-019-12987-9 在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学、匹兹堡大学和瑞典乌普萨拉大学等研究机构的研究人员探究了为何某些灵长类动物能够在一生中携带SIV病毒，仍然避免疾病进展。他们试图在自然 宿主中发现成功的抗病毒策略，以便有助于设计更好的抗病毒药物来治疗HIV感染。他们发现在SIV感染早期，参与粘膜组织伤口愈合的生物学事件在体内构建出一种有利的环境，从而阻止SIV 感染的破坏性后果发生。这种伤口愈合免疫反应的某些方面可能作为靶标用于开发新疗法以阻止HIV感染者患上艾滋病。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上，论文标题为 “Macrophage-associated wound healing contributes to African green monkey SIV pathogenesis control”。论文通讯作者为华盛顿大学医学院免疫学教授Michael Gale。论文第一作 者为乌普萨拉大学的Fredrik Barrenas和匹兹堡大学的Kevin Raehtz。 研究人员测量了SIV感染期间基因表达的变化，发现一组与伤口愈合有关的基因的激活减少了患上艾滋病的机会，图片来自Michael Gale, Fredrik Barrenas, Jan Komorowski et al。 这些研究人员发现，处于SIV感染早期的非洲绿猴可以快速地激活并维持它们的粘膜组织中的再生性伤口愈合机制。比如，在非洲绿猴中，一种白细胞介导的组织重塑发生了。他们说，其中的 一些修复机制在进化上是保守的。比如，一种生物修复途径大致类似于在蝾螈（salamander）中观察到的一种能够再生身体丢失部分的机制。他们发现非洲绿猴激活粘膜组织伤口愈合的能力 ，可以中断疾病进程，从而避免艾滋病发作。 13.Nature子刊：新研究揭示HIV在抗逆转录病毒治疗期间的藏身之处 doi:10.1038/s41385-019-0221-x 在一项新的研究中，来自加拿大拉瓦尔大学等研究机构的研究人员可能发现了在抗逆转录病毒治疗期间HIV在体内潜藏的地方。在动物模型中，他们指出这种病毒可能潜藏在脾脏和肠道的淋巴 结中。他们认为这些淋巴结是HIV在治疗停止后准备重新反弹的堡垒。相关研究结果近期发表在Mucosal Immunology期刊上，论文标题为“Despite early antiretroviral therapy effector memory and follicular helper CD4 T cells are major reservoirs in visceral lymphoid tissues of SIV-infected macaques”。论文通讯作者为拉瓦尔大学医学院的Jerome Estaquier 教授。 这些研究人员使用感染了猿猴免疫缺陷病毒（SIV）的猕猴进行了研究，其中SIV与HIV存在着密切的亲缘关系。他们发现在抗逆转录病毒治疗期间，脾脏和肠道淋巴结中的两种类型的细胞--- 效应记忆CD4 T细胞（effector memory CD4 T cell）和滤泡辅助性CD4 T细胞（follicular helper CD4 T cell）---可以作为这种病毒的藏身之所。这些细胞属于CD4 T淋巴细胞家族，是HIV 入侵的首选靶细胞。 Estaquier教授说，“这些细胞参与发起免疫反应。我们并不知道为何潜藏在这些细胞中的HIV能够逃避抗逆转录病毒药物攻击。它们可能具有一种限制药物流动或者更快地清除药物的机制。 为了改善治疗，我们需要更好地了解是什么允许这些细胞群体逃避抗逆转录病毒药物攻击。” 14.Immunity：新型疫苗策略成功地诱导抗HIV广泛中和抗体 doi:10.1016/j.immuni.2019.10.008 在一项新的研究中，来自美国斯克里普斯研究所和非营利性疫苗研究组织国际艾滋病疫苗计划（IAVI）的研究人员报道他们开发出的一种实验性HIV疫苗已达到了一个重要的里程碑：它可以触 发中和多种HIV毒株的抗体---即所谓的广泛中和抗体（bnAb）---产生。相关研究结果近期发表在Immunity期刊上，论文标题为“Vaccination with Glycan-Modified HIV NFL Envelope Trimer-Liposomes Elicits Broadly Neutralizing Antibodies to Multiple Sites of Vulnerability”。论文通讯作者为斯克里普斯研究所免疫学与微生物学系教授Richard Wyatt博士。 这种疫苗设计的核心在于一种基于HIV Env蛋白的病毒模拟蛋白。正常情形下，灌木状Env蛋白的多个拷贝散布在每个球形HIV病毒颗粒的表面上。每个Env蛋白含有的分子结构允许它结合到位 于免疫细胞表面的一种称为CD4的受体上并利用这种受体作为侵入细胞的门户。Wyatt及其团队通过基因改造设计出一种对真实的Env上存在的重要结构进行模拟的Env版本，它同时足够稳定可 用作疫苗。为了以一种类似于真实HIV病毒颗粒的方式展示它，他们构建出病毒大小的由脂肪相关分子组成的合成球体---即“脂质体（liposome）”，这些脂质体上密布着这些经过改造的Env 蛋白。 在天然的HIV Env蛋白上，称为聚糖（glycan）的糖相关分子通常有助于屏蔽所有重要的CD4结合位点，使得它们免受免疫攻击。作为“初种”疫苗，这些研究人员使用了移除CD4结合位点周围 的这种聚糖屏蔽层的Env版本。48周后的加强疫苗使用携带这种聚糖屏蔽层的Env蛋白以便筛选靶向Env蛋白上的CD4结合位点但也能够穿过这种聚糖屏蔽层的抗体。加强疫苗注射中的Env蛋白也 是根据不同的HIV毒株混合在一起的，通常可以促进针对这些毒株中不发生变化的Env结构的抗体反应。 Wyatt团队按照他们的疫苗策略对12只兔子进行疫苗接种，并将获得的结果与仅接种携带这种聚糖屏蔽层的Env版本的对照组进行了比较。他们发现他们的疫苗策略具有更好的反应，其中的5只 兔子产生能够中和多种HIV分离株的抗体。 这些研究人员分析了一只在接种疫苗后作出最强烈反应的兔子的抗体，并鉴定出两种不同类型的bnAb。其中的一种称为E70的bnAb正如预期的那样阻断了CD4结合位点，不过这种阻断方式不同 寻常，这部分上是因为它夺取了其中的一个屏蔽性的聚糖分子。另一种称为1C2的bnAb攻击了位于Env这种复杂蛋白的两个关键部分之间的界面上的一个不同但众所周知的脆弱位点。抗体1C2的 结合显然破坏了Env的稳定性以至于它不再能够介导HIV入侵宿主细胞。这就表明这种抗体具有非同寻常的中和广度，可阻断208种不同的HIV分离株中的87％。 15.Science：科学家成功利用九种酶类的链式反应来制造HIV药物islatravir doi:10.1126/science.aay8484; doi:10.1126/science.aaz7376 近日，一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中，来自默克和克迪科思公司的研究人员通过研究成功利用一种九种酶的链式反应方法来制造HIV药物—islatravir；文章中，研究人员描述 了他们工作的灵感以及最终产品的效果。 研究者指出，多种多样的天然产物是很多基本元件进行生物合成的结果，很多有机体会利用酶类的选择性来完成每一步过程，而这通常会涉及一种多步的连锁反应，其中第一个反应就会被用 作下一步反应的基础。基于此，研究人员就开始寻找能够制造HIV实验性药物islatravir的方法，首先他们将目光锁定到细菌的核苷补救途径（NSP，nucleoside salvage pathway）上，该过 程主要参与从RNA降解到DNA的碱基和核苷的回收，在这一过程中有三种主要的酶类，即脱氧核糖-5-磷酸醛缩酶（DERA，deoxyribose-5-phosphate aldolase）、戊磷酸变位酶（PPM， phosphopentomutase）和嘌呤核苷磷酸化酶（PNP，purine nucleoside phosphorylase）。 为了利用相同的过程来开发药物islatravir，研究者就需要利用一种酶类的特殊特性，即可逆特性，酶类的这种特性能够使其有别于传统的催化剂。研究人员必须找到一种方法来让上述三种 酶类接受非天然的底物，解决的方法就是从大肠杆菌的RNP和PPM中借用反向的NSP，从S. halifaxensi菌中借用DERA，为了使其能够发挥作用，研究人员还必须对酶类进行工程化修饰来使其变 得更具活性，这项工作还涉及到优化另外两种酶，并在自然状态下使用其它四种酶类。最后的结果就是涉及九种酶类的级联反应，最终就能够制造出药物islatravir。 16.Science：成功诱导免疫系统产生关键抗体来抵御HIV的感染 doi:10.1126/science.aay7199; doi:10.1126/science.aaz8647 近日，一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中，来自杜克大学医学中心的科学家们通过研究清除了HIV疫苗开发过程中遇到的主要障碍，同时在动物模型中也证实有效，即诱导短时效抗 体增殖来成为有效抵御HIV的中坚力量。 医学博士Barton F. Haynes表示，如今我们并没有HIV疫苗的原因在于机体免疫系统无法制造出能够中和HIV的特殊抗体类型，这项研究中，我们通过对免疫系统进行工程化操作来使其产生一 种特殊环境从而制造出合适的抗体。基于此前多年的研究结果，如今研究人员阐明了广谱中和性抗体（bnAbs）如何及何时在HIV感染者机体中出现，以及何时能够有效阻断抗体增殖来抑制病 毒。 其中一个问题在于免疫系统，其会将bnAbs视为一种危险并关闭bnAbs的产生过程；另外一个问题就是中和性抗体需要在其遗传组成上发生罕见改变，这在重要的B细胞多样化过程中并不会产生 。这项研究中，研究人员追踪了相关突变，随后他们对一种HIV蛋白进行工程化修饰，靶向作用病毒包膜上V3聚糖区域位点，从而使其能够优先与携带必要突变的抗体相结合。利用表达人类中 和性抗体前体的小鼠模型进行研究，研究人员发现，免疫原能够诱导B细胞谱系来经历不可能的突变从产生广谱性抗体。 研究者Alt表示，我们能够制造出表达人类广谱性中和抗体的小鼠模型，这就能为我们提供强大的新型模型系统，在该系统中，我们就能够反复检测实验性的HIV疫苗；第二种谱系的bnAbs则会 经历一种不可能的突变，其会结合病毒外膜上名为CD4结合位点的不同区域，当研究人员重建了抗体历史后，他们开发出了第二种免疫原，在非人类灵长类动物中进行测试后，研究者发现，这 种免疫原同样会选择必要的突变，这就能够帮助开发潜在的CD4结合位点中和性抗体。 17.PLoS Pathog：新型工程化肽类或能展现出潜在的长效抗HIV潜力 doi:10.1371/journal.ppat.1008082 日前，一项刊登在国际杂志PLoS Pathogens上的研究报告中，来自复旦大学等机构的科学家们通过研究发现，一种新型工程化的肽类-IBP-CP24或有望作为一种长效的抗HIV药物，其能单独或 与广泛中和性抗体使用来治疗并预防HIV-1的感染。 这项研究中，研究者指出，IBP-CP24能够展现出较长的半衰期，同时还能够潜在广泛地携带抗HIV-1的活性，甚至对耐药性毒株都是如此。恩夫韦肽是被FDA批准的首个抗HIV肽类药物，然而， 由于其半衰期较短且容易产生耐药性HIV毒株，该药物的临床应用常常具有很大的局限性。本文研究中，研究人员开发出了一种新型策略，其能通过将名为CP24的抗HIV短肽融合到人类免疫球 蛋白G（IgG）Fc结合肽类（IBP）上，从而就能延长该肽类的半衰期。 IBP-CP24能抑制广谱型HIV-1毒株，包括对恩夫韦肽耐药的毒株；更为重要的是，其在猕猴血液中的半衰期能达到46.1个小时，是CP24和药物恩夫韦肽的将近26和14倍；在猕猴中静脉注射 IBP-CP24并不会诱导明显的IBP-CP24特异性抗体反应，而且也并不会表现出明显毒性作用。预先接受IBP-CP24的小鼠也会免受HIV-1的感染，对HIV-1慢性感染小鼠同时注射IBP-CP24和正常人 类IgG则会明显降低小鼠机体血液中病毒的含量。 18.Science子刊：揭示HIV感染阻止高亲和力保护性抗体产生之谜 doi:10.1126/scitranslmed.aax0904 尽管存在丰富的持久性的抗原，但是诸如HIV感染之类的慢性感染通常不会诱导保护性抗体反应。科学家们先前已报道来自HIV慢性感染患者的记忆B细胞表达转录因子T-bet。几乎所有慢性人 类感染都与记忆B细胞（memory B cell）区室的改变有关，包括CD19高表达、T-bet高表达的记忆B细胞在患上慢性病毒血症的HIV感染者的外周血中大量增殖。尽管这些记忆B细胞大量存在， 但是人们尚不清楚它们如何产生以及它们是否导致慢性传染病中抗体介导的免疫反应的效率低下。 在一项新的研究中，来自美国国家卫生研究院（NIH）、耶鲁大学和马里兰大学的研究人员通过描述淋巴结中表达T-bet的B细胞并鉴定出HIV特异性的记忆B细胞中的一种较强的T-bet特征与不 良免疫结果相关来解决了这个问题。相关研究结果发表在2019年11月27日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Overexpression of T-bet in HIV infection is associated with accumulation of B cells outside germinal centers and poor affinity maturation”。 共聚焦显微镜和定量成像显示，在患上慢性病毒血症的HIV感染者的淋巴结中高表达T-beth的B细胞明显地在生发中心（germinal center）外面聚集，而生发中心对于最佳抗体反应至关重要。 单细胞分析结果表明HIV感染者淋巴结中高表达T-beth的B细胞几乎仅在高表达CD19的记忆B细胞中发现，并且它们表达的生发中心归巢受体下降了。此外，HIV感染者中的HIV特异性B细胞在淋 巴结中高表达CD19、高表达T-beth的记忆B细胞中富集并显示出独特的转录组，这些特征类似于血液中高表达CD19、高表达T-beth的记忆B细胞和淋巴结中的生发中心B细胞。淋巴结中高表达 CD19、高表达T-beth的记忆B细胞也通过基于B细胞受体（BCR）的系统发育连锁（phylogenetic linkage）与淋巴结中的生发中心B细胞相关，但具有较低的BCR突变频率和下降的HIV中和能力 ，这与参与生发中心介导的亲和力选择的减少相一致。 因此，在与HIV病毒血症相关的慢性免疫激活的情况下，HIV特异性B细胞无法进入或停留在生发中心中可能有助于解释高亲和力保护性抗体的稀少性。 19.Science子刊：出生时携带HIV病毒的婴儿，应当尽早开始接受治疗 doi:10.1126/scitranslmed.aax7350 在一项新的研究中，来自美国和博茨瓦纳的研究人员报道当婴儿一出生就携带HIV病毒时，在出生后数小时至数天内开始治疗要比许多国家中按照惯例在出生后等待几周到几个月再进行治疗更 好。他们发现超早期进行治疗限制了HIV在新生儿体内站稳脚跟的方式，缩小了潜伏性HIV病毒库，但是如果这些小孩停止用药，那么这种病毒就会反弹。相关研究结果发表在2019年11月27日 的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Early antiretroviral therapy in neonates with HIV-1 infection restricts viral reservoir size and induces a distinct innate immune profile”。这项在博茨瓦纳开展的小型但独特的研究的结果可能影响遭受这种病毒严重打击的非洲和其他地区。它们也可能为科学家们提供寻找治愈HIV感染的线索。 在博茨瓦纳，这些研究人员对高危新生儿进行了测试，为此招募了40名携带HIV的新生儿，在出生后数小时至几天内对这些新生儿进行治疗，并对这些新生儿进行两年追踪。他们报告了前10例 新生儿的结果，并将这10名新生儿与10例接受常规治疗---在出生后几个月大时进行治疗---的婴儿进行了比较。药物治疗让这两组婴儿体内的HIV得到控制。但是，相比于在出生后大约6个月 大时开始治疗的婴儿，这些最早接受治疗的婴儿的血液中的HIV病毒库要小得多。这些最早接受治疗的儿童还获得了另一个好处：免疫系统某些关键部分的功能更加正常。 不过还有一个大问题就是：HIV病毒库是否缩小到足以产生长期影响的程度？为了找出答案，这些研究人员明年将为这些儿童提供旨在协助他们控制体内HIV的实验性抗体，并测试他们暂时停 止服用抗HIV药物后的表现。（生物谷 Bioon.com）
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