《bioRxiv:科学家成功利用低温电镜技术揭示了奥密克戎变异毒株的奥秘!》

  • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
  • 编译者: hujm
  • 发布时间:2022-01-05
  • 2021年11月24日科学家们首次在全球报道了SARS-CoV-2奥密克戎变异毒株(B.1.1.529),随后一段时间该变异毒株被宣布成为最新关注的新冠病毒变异毒株。近日,一篇发表在预印版平台bioRxiv上题为“Omicron's secrets revealed under a microscope”的研究报告中,来自洛桑联邦理工学院等机构的科学家们通过研究利用电镜技术揭示了奥密克戎变异毒株的奥秘。

    就在几周前,洛桑成为世界上最强大的电子显微镜的所在地,其被安装在杜波切成像中心(DCI),如今其成为了科学家们成功对抗SARS-CoV-2,尤其是目前正在全球范围内迅速蔓延扩散的奥密克戎变异毒株的宝贵工具。

    文章中,研究者Henning Stahlberg说道,我们正在与Didier Trono等其他科学家们联合研究制作出了奥密克戎变异毒株刺突蛋白结构的精确图像;目前DCI已经成功以2埃的分辨率产生了原始病毒毒株刺突蛋白的图像,这是迄今为止科学家们获得的最高的分辨率,从而就能帮助研究人员分析单一的原子结构;而且研究人员还能确切地揭示到底是哪些突变能让奥密克戎变异毒株完全对阿斯利康新冠疫苗完全产生耐受性以及对辉瑞新冠疫苗部分产生耐受性。

    有了高分辨率的电镜图像,研究人员就能改善他们理解突变的刺突蛋白到底是如何与人类机体的ACE2细胞受体所结合的,而这正是病毒能够进入到人类宿主细胞的原因。这一结果或能为研究人员开发新型治疗性手段铺平道路;在首次识别出奥密克戎变异毒株后不到一个月,研究人员就成功确定了该变异毒株的刺突蛋白,就好比利用望远镜首次观测后的几周内人类成功登陆一颗新的行星一样,这种技术的潜力让科学家们觉得非常不可思议。

    这一结构性的分析研究报告目前尚未经过同行专家的评议,然而目前全球的科学家们能利用这一技术/成果来研究奥密克戎变异毒株对当前所使用的药物产生的反应。综上,本文研究中,研究人员展示了奥密克戎变异毒株刺突蛋白的高分辨率低温电镜结构。

  • 原文来源:https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.12.27.474250v1;https://news.bioon.com/article/6794548.html
相关报告
  • 《中国科学家揭开德尔塔变异株超快传播奥秘》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2021-12-24
    • 虽然奥密克戎已来,但德尔塔仍是全球范围内占主导地位的毒株。从首次发现到以烈火燎原之势席卷全球,德尔塔只用了几个月。   是什么给了德尔塔超快的传播力?   经过3个多月的“追凶”,中国医学科学院基础医学研究所黄波教授、医学实验动物研究所秦川教授等研究团队最终“查明”了德尔塔究竟是怎样实现超快传播的。   “我们发现,德尔塔变异株能够攻破抗炎型肺泡巨噬细胞的防御机制,通过增加氨基基团的数量,在相对较高的pH环境下,完成刺突蛋白质子化,激活组织蛋白酶。组织蛋白酶通过切割病毒刺突蛋白,导致病毒颗粒的膜和内吞小体的膜在接触部位裂开,使得病毒RNA释放到细胞浆中,进而实现病毒快速传播。”12月21日,黄波告诉科技日报记者。   相关研究成果在线发表于国际学术期刊《信号转导与靶向治疗》。   新冠病毒德尔塔变异株因病毒载量高、传播能力强、传播速度快,出现以后迅速在全球肆虐,成为新冠肺炎疫情流行的主要毒株。   “带有T478K、P681R和L452R突变的德尔塔变异株是怎样实现超快传播的,以前我们十分不清楚。我们的研究揭开了德尔塔变异株超快传播的奥秘。”黄波说道。   要想弄明白德尔塔的传播机制,还得从新冠病毒是怎样感染人的说起。   人体肺部的呼吸气道在终末端出现膨胀,形成如气球样的结构,也就是肺泡。肺泡是氧气和二氧化碳交换的场所,其表面有薄薄一层液体,以维持肺泡的伸张,避免其塌陷。人体吸入空气时,不仅将氧气吸至肺泡,同时不可避免地将空气中潜在的细菌和病毒吸入至肺泡。   为了防御这种病原菌的入侵,在肺泡表面的液体层定居着免疫细胞,特别是具有吞噬功能的巨噬细胞,其在液体层定居的免疫细胞中占比达95%以上,医学上称之为肺泡巨噬细胞。这些巨噬细胞可以吞噬吸入空气中所包含的颗粒和微生物,维持肺泡的干净。   因此,一旦新冠病毒进入肺泡,肺泡巨噬细胞会立即将病毒颗粒吞噬,形成细胞膜包裹病毒颗粒的囊泡,即内吞小体,进而与胞浆内的溶酶体融合,从而将吞噬的生物体包括病毒完全降解。   但是,新冠病毒能够利用肺泡巨噬细胞的特定状态,从内吞小体内逃出,反过来利用巨噬细胞进行自我繁殖。   对此,黄波解释道,这是因为内吞小体内依赖低pH值的组织蛋白酶被激活,组织蛋白酶通过切割病毒刺突蛋白,导致病毒颗粒的膜和内吞小体的膜在接触部位裂开,使得病毒RNA释放到细胞浆中。这样,新冠病毒就可以实现快速增殖。   肺泡巨噬细胞会朝促炎和抗炎两个方向极化,促炎型内吞小体pH值偏酸性,能够促进组织蛋白酶激活;而抗炎型内吞小体pH值偏碱性,能够抑制组织蛋白酶激活。   “少部分人群,其肺泡巨噬细胞偏向促炎型,则易被新冠病毒感染,且易发展为重症,但是正常人的肺泡巨噬细胞偏向抗炎型,通常可以抑制组织蛋白酶激活,从而能够较好地抵御新冠病毒的入侵,表现为不发病或轻微感染。”黄波指出。   然而,黄波等人研究发现,德尔塔变异株能够攻破抗炎型肺泡巨噬细胞的防御机制。   “德尔塔变异株主要是其刺突蛋白的多个氨基酸发生了改变,改变的规律都是增加了氨基基团。组织蛋白酶活性与内吞小体内pH值密切相关。”黄波说,低pH值可以激活组织蛋白酶,这个过程的本质是病毒刺突蛋白的氨基更容易得到质子,即氨基质子化。   而德尔塔变异株通过增加氨基基团的数量,在相对较高的pH下,即可完成刺突蛋白质子化,从而能够被组织蛋白酶切割,使得病毒RNA被释放,从而实现快速传播。   黄波表示,这项研究有助于为开发小分子药物提供靶点,作用肺泡巨噬细胞,阻断德尔塔变异株病毒RNA从内吞小体逸出,进而将病毒送入溶酶体完全降解,达到预防和病毒早期感染控制的效果。
  • 《Nature子刊:科学家成功揭开HIV生命周期的奥秘》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2022-04-01
    • 尽管最近被全球所流行的COVID-19所掩盖,但人类仍然面临着另外一种疾病的流行,即HIV/AIDS,据联合国艾滋病规划署(UNAIDS)数据显示,目前全球大约有3800万HIV感染者;自HIV从20世纪80年代开始爆发流行以来,很多人死于HIV的感染,在寻找抗病毒疗法的新方法上,来自德国的研究人员近日通过研究开发了一种新技术,其或能分析并影响HIV生命周期的关键阶段,相关研究结果“Short- and long-range interactions in the HIV-1 5’ UTR regulate genome dimerization and packaging”刊登在了国际杂志Nature Structural & Molecular Biology上。 病毒生命周期的关键阶段代表了药物和疗法非常诱人的靶点,因此,进行基础研究来理解和影响基本的分子过程就显得尤为重要,HIV-1突变体的一个显著特征就是其含有两个病毒基因组拷贝,在病毒复制过程中,两个基因组能被一种名为二聚化作用的过程聚集在一起,而该过程也是病毒包装的先决条件,最终就能导致新型感染性病毒颗粒的产生以及完整的病毒复制过程的进行。 这篇研究报告中,研究人员描述了一种能在单核苷酸分辨率下调查HIV-1生命周期的新型技术,这种名为FARS-seq(RNA结构的功能性分析)的方法或能帮助研究人员识别出HIV-1基因组中对于二聚化和病毒包装非常重要的区域。研究者Redmond Smyth教授解释道,二聚化是病毒包装的先决条件,这一点在HIV-1研究中已经讨论了很长时间,然而,其背后的分子机制,目前研究人员并不清楚,本文研究在高分辨率下提供了这些信息,其或许还有望进行靶向性的干预。 本文研究结果表明,HIV-1的基因组会以两种不同的RNA构象存在,其中仅有一种参与到了基因组的包装过程中,在第二种构象中,RNA能停留在宿主细胞中随后会翻译成为新的病毒蛋白,因此,这两种构象就好像一种分子开关,其能指导病毒RNA的命运以及病毒的复制过程。如今,科学家们确定了能调节两种RNA构象之间平衡的序列,本文研究揭示了病毒因子如何与这些区域相结合从而用来靶向作用或干扰病毒的装配。 研究者表示,他们希望能利用这些研究发现开发基于RNA的抗逆转录病毒药物或改进型的基因疗法载体,在接下来的研究中,研究人员想通过更为深入的研究来确定是否这些观察家结果也适用于其它HIV毒株。综上,本文研究结果或许对于HIV-1的生命周期提出了新的见解,同时还对RNA二聚化和包装之间的关联提出了一种机制性的解释。