《Nature | 促结肠癌的口腔具核梭杆菌具体分支》

  • 来源专题:战略生物资源
  • 编译者: 李康音
  • 发布时间:2024-03-28
  • 2024年3月20日,Fred Hutchinson癌症研究中心Christopher D. Johnston、Susan Bullman共同通讯在Nature发表题为A distinct Fusobacterium nucleatum clade dominates the colorectal cancer niche的文章,深入研究了具核梭杆菌(Fn)在CRC肿瘤中定植的遗传因素,揭示了Fn的一个特定分支,称为Fna C2,是CRC生态位中的主导力量。Fn是一种通常在口腔中发现的细菌,由于其在肿瘤组织中的富集及其与疾病进展的关系,被认为CRC有关。

    研究人员对135株Fn菌株进行了全面的基因组分析,其中包括来自无癌症个体的80株口腔菌株和来自51名CRC患者肿瘤培养的55株独特的癌症菌株。他们鉴定了483个富含CRC的遗传因子,其主要在Fna C2中富集。该分支被证明具有更强的代谢潜力和在胃肠道中的定植能力。

    进一步的研究表明,Fna C2在人类CRC肿瘤中富集:116名CRC患者肿瘤组织的微生物组分析证明了这一点。627名CRC患者和619名健康人的粪便样本的宏基因组分析也支持这一发现。使用CRC小鼠模型进行的体内研究表明,Fna C2菌株显著增加了肠腺瘤的数量并改变了代谢产物,表明其在促进肿瘤发生中发挥作用。在Fna C2处理的小鼠中观察到的代谢变化包括氧化应激标志物的增加和抗炎化合物的减少,这可能有助于CRC的进展。

    总之,这些发现强调了Fna C2在CRC发病机制中的重要性,并表明靶向这一特定分支可能是一种很有前途的治疗干预途径。该研究还强调了未来研究的必要性,以阐明Fna C2导致CRC的确切机制,并制定抵消其有害影响的策略。

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    • 来源专题:战略生物资源
    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-04-14
    • 2024年4月10日,阿拉巴马大学伯明翰分校Casey T. Weaver、Carlene L. Zindl共同通讯在Nature发表题为Distal colonocytes targeted by C. rodentium recruit T-cell help for barrier defence的文章 ,阐明了特定肠上皮细胞(IEC)亚群和T细胞相互作用在防御鼠柠檬酸杆菌(Cr)感染中的关键作用,而这是一种了解人类肠道致病性感染的小鼠模型。作者发现IL-22在维持肠道屏障的完整性和协调抵抗Cr入侵结肠隐窝的免疫反应方面发挥着关键作用。 研究表明,中远端结肠内一个独特的吸收IEC亚群是Cr感染的主要目标。这些结肠细胞对IL-22信号表现出不同的反应性,这对抑制Cr的侵袭能力至关重要。值得注意的是,这些细胞表达的主要组织相容性复合体II类(MHCII)对于触发Cr特异性T细胞更长的IL-22信号传导至关重要,这突出了MHCII介导的抗原呈递在招募T细胞中的重要性。Cr感染后,结肠增生发生,其特征是隐窝延长,未分化的隐窝基柱状干细胞和转运扩增细胞扩张。这种反应是区域性的,分化的结肠细胞(DCC)发生了实质性的变化。虽然一些DCC表现出促衰老的迹象,但其他DCC转化为“病原体诱导的簇细胞”(P-ICC),表达IL-22可诱导的防御基因,并通过快速成熟和增强免疫活性在宿主防御中发挥关键作用。 值得注意的是,DCC是Cr定殖的首选生态位,与作为人类肠道致病性大肠杆菌感染位点的回肠肠上皮细胞形成对比。尽管细菌粘附素(如intimin亚型和宿主受体)的变化可能是物种和组织特异性取向的基础,控制Cr和其他A/E肠道病原体的附着和定植偏好的具体机制尚待完全阐明。在免疫反应分层方面,DCC和有丝分裂后结肠细胞(PCC)对IL-22刺激表现出不同的反应。PCC不是Cr直接靶向的,它不会像Reg3家族中的那些一样显著上调某些抗菌肽基因,这表明它在病原体耐药性中起着间接作用。相反,DCC对IL-22的反应更为强烈,上调了负责产生如结合细菌铁载体并限制铁有效性的脂运载蛋白-2(Lcn2),以及阻碍细菌金属离子摄取的钙卫蛋白(S100a8/9)的基因。此外,DCC释放趋化因子,如CXCL2和CXCL5,以招募中性粒细胞,从而增强局部抗菌活性。 该研究表明,表达MHCII的DCC与T细胞存在共生关系,以维持保护性IL-22信号传导,这对于将Cr限制在结肠中远端并防止更深地侵入隐窝是必要的。这一发现强调了MHCII依赖性T细胞辅助在协调肠道上皮内免疫保护方面的重要性。此外,研究结果表明,DCC代表了一个独特的吸收IEC谱系,能够适应结肠中远端环境,能够对共生微生物群做出反应,并可能通过金属离子螯合调节屏障功能。 总之,这项工作强调了特定的结肠细胞亚群和T细胞之间复杂的相互作用,使其对柠檬酸杆菌产生有效的免疫反应。这项研究将DCC定位为对抗Cr感染的核心参与者,并强调了MHCII驱动的T细胞支持在维持肠道屏障完整性和对抗肠道病原体方面的必要性。DCC和PCC对IL-22的不同反应性为旨在增强针对胃肠道特定区域的免疫防御的潜在治疗策略提供了有价值的见解。
  • 《肥胖相关结肠癌的谜题或可被解开》

    • 来源专题:重大新药创制—研发动态
    • 编译者:杜慧
    • 发布时间:2016-03-04
    • 和肥胖的人类一样,肥胖的小鼠也有患上结肠癌的风险。近日,研究人员发现,经高脂饮食喂养的肥胖小鼠肠道干细胞明显增加,这一现象与负责调节新陈代谢的PPAR-δ蛋白质的激活有关。 长期以来,人们一直认为肥胖会增加多个组织患癌的风险,但却并不清楚其背后的机制。 但这一发现或许能解开谜题,可以对做结肠镜检查的人体组织样本进行检测,从而判断人体内是否也存在相同的机制,PPAR-δ蛋白质的活性增强可能会增加患癌风险,这种方法可以为患者提供提前预防的机会。 研究人员对小鼠喂食高脂肪、高热量食物,并持续一年,然后检测了小鼠肠道中干细胞数量和功能的变化情况。结果发现,高脂饮食不仅导致小鼠进食过量、体重过重,还激活了PPAR-δ蛋白质,并刺激肠道干细胞的大量繁殖。接受具有激活PPAR-δ蛋白质功能药物处理的小鼠也出现了同样的干细胞增殖。相比其他类型细胞,干细胞更易引发癌症。 目前,研究人员还不清楚这些变化是否完全由肥胖引起,脂肪酸是否也会引起相同的变化。研究人员采用三维培养基organoids来检测肠细胞与脂肪酸的关系。结果发现,这些细胞同样激活了PPAR-δ蛋白质,这表明脂肪酸可能直接作用于蛋白质的表达。 Yilmaz 表示研究结果可能会受到混杂变量的影响,因此他的团队下一步将针对经高脂饮食喂养的正常体重小鼠来研究,以确定高脂饮食中的脂肪酸和癌症之间的关联。