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《中山大学发布新冠病毒纳米颗粒疫苗研发成果》

  • 来源专题：中国科学院病毒学领域知识资源中心
  • 编译者： malili
  • 发布时间：2020-12-03

  • 中新社广州11月27日电 (许青青 吴立坚) 中山大学26日晚间通报，国际顶级免疫学期刊《Immunity》北京时间11月25日刊发了中山大学人类病毒学研究所张辉教授课题组开发针对新冠病毒的新型纳米颗粒疫苗的成果。课题组发现通过纳米颗粒偶联可以显著增强蛋白疫苗的保护性免疫响应，目前，这款纳米颗粒疫苗正在向国家药监局申报临床批件。

    文章称，这款纳米颗粒疫苗在小鼠体内诱导的针对新冠病毒的中和抗体滴度位居全球第一，在恒河猴动物体内诱导的中和抗体滴度位居世界第三。尽管各个实验室在检测手段和实验灵敏度上均有所不同，但依然可以反映出该纳米颗粒疫苗的高效价。

    张辉介绍，与以往技术路线非常成熟的灭活疫苗、减毒疫苗和腺病毒疫苗不同的是，该纳米颗粒疫苗是多抗原重组蛋白疫苗，可以实现在单个纳米疫苗表面同时展示24个相同或不同的新冠病毒抗原。

    张辉团队对经过纳米颗粒疫苗免疫过的人源化鼠模型上进行了野生型SARS-CoV-2的呼吸道感染，发现未经免疫的小鼠肺部损伤严重，病毒复制迅速，并且部分小鼠在感染三天后相继死亡。而经过纳米颗粒疫苗免疫过的小鼠健康状况良好，肺部无损伤，在包括肺的11个脏器组织中均检测不到残留病毒。可见，纳米颗粒疫苗诱导的中和抗体可以显著地抵御机体免遭新冠病毒感染。

    在安全性方面，实验结果表明纳米颗粒疫苗没有引起小鼠其他脏器器官损伤等副作用，团队同时检测了小鼠诱导产生的抗体是否可能引起抗体依赖的感染增强作用(ADE)，结果发现，纳米颗粒疫苗诱导的抗体均无ADE作用。

  • 原文来源：;科学网
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  • 《Nature子刊新发表派诺生物新冠VLP纳米颗粒疫苗最新研究成果》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2023-05-16
    • 自新型冠状病毒（SARS-CoV-2）在全球肆虐以来，已造成7.6亿人感染，692万人死亡，接种疫苗仍然是目前最有效的新冠预防方式。虽然全球已经上市多款不同技术路线的新冠疫苗，但科研人员仍未停止对于更高效、安全的新冠疫苗的探索。近日，Signal Transduction and Targeted Therapy发表了一篇病毒样颗粒（VLP）新冠疫苗的动物试验成果，从试验结果来看，该VLP纳米颗粒疫苗可能成为一种最具有潜力的新冠疫苗产品。 该篇题为《An RBD virus-like particle vaccine for SARS-CoV-2 induces cross-variant antibody responses in mice and macaques》（针对SARS-CoV-2的RBD病毒样颗粒疫苗在小鼠和恒河猴体内可诱导交叉保护抗体反应）研究论文报道了一种新冠VLP纳米颗粒疫苗能够在非临床动物模型中诱导优异的针对变异株的免疫反应。该研究由中国初创疫苗公司——派诺生物主导，派诺生物CEO晋竞博士及创新产品开发部高级总监李渊远博士为共同通讯作者，武汉病毒所张波博士和张亚南博士参与研究，李渊远博士和张亚南博士同为论文的第一作者。 VLP纳米颗粒疫苗主要通过表达重组蛋白方式制备获得，正被广泛应用于生物医学领域。VLP纳米颗粒可进一步分为天然VLP和嵌合式VLP两种类型。天然VLP主要以乙肝和HPV病毒为代表，即其抗原蛋白可天然形成VLP颗粒；如无法天然形成颗粒，抗原则需通过“嵌合”方式展示于“颗粒载体”之上，主要代表为疟疾疫苗RTS,S及新冠疫苗CoVLP和GBP510。 VLP纳米颗粒疫苗的优势主要在于其尺寸——纳米级大小可匹配大多数感染性病毒病原体，免疫原性接近天然病毒，利于激活免疫系统，可通过肌肉注射给药、鼻腔给药等方式操作。此外，VLP纳米颗粒的空间结构独特，可突出展示多种抗原之间的“保守”表位，从而有效诱导广谱中和抗体。 目前，VLP纳米颗粒已逐渐成为国际上广谱疫苗的主流技术平台，如新冠、广谱流感和广谱HIV疫苗等，均选择了VLP纳米颗粒技术。从已报道的临床数据可以看出，基于VLP纳米颗粒平台技术开发的CoVLP新冠疫苗，能够诱导比mRNA疫苗、亚单位蛋白/佐剂疫苗、病毒载体疫苗和灭活疫苗更高滴度的中和抗体，该结果提示VLP纳米颗粒疫苗或阵列抗原递送具有高度免疫原性。 目前，海外已经获批紧急使用的新冠VLP纳米颗粒疫苗有CoVLP（加拿大Medicago公司）与GBP510（韩国SK Bioscience公司）。此外，处于临床研究阶段的有SpFN（美国Walter Reed陆军研究所）、RBD COVID-19 vaccine（印度血清所）、VBI-2902a（美国VBI Vaccines公司）、ABNCoV2（丹麦Bavarian Nordic公司）、SARS-CoV-2 VLP（土耳其科学与技术研究院）以及IVX411（美国Icosavax公司）。国内使用重组蛋白VLP纳米颗粒技术研发新冠疫苗并进入临床阶段的企业只有派诺生物一家，且派诺生物开发的LYB001也是国内唯一进入3期临床试验并达到商业化生产要求的VLP纳米颗粒新冠疫苗。 RBDM疫苗突出的抗体反应 此次研究中，派诺生物的研究人员设计了一种名为RBDM的VLP纳米颗粒疫苗（代号LYB001），通过针对SARS-CoV-2 刺突糖蛋白（Spike (S) glycoprotein）的受体结合域(RBD)，使野生型（WT）的RBD以阵列形式展示于VLP纳米颗粒上。研究人员利用专有的Covalink®蛋白结合技术实现了模块化的生产流程：RBD蛋白和VLP载体分别在CHO细胞和大肠杆菌中高滴度表达（>3g/L），再分别经过独立的下游纯化工艺，两个纯化产物高效结合形成稳定的RBD-VLP（RBDM）原液，最后吸附于氢氧化铝佐剂制备成为LYB001疫苗成品。 研究结果显示，在GMP生产工艺条件下RBDM疫苗的纯度可达到>95 %，而且，动态光散射(DLS) 、高效液相分子筛（HPLC-SEC）和电子显微镜结果也证实了RBDM可稳健的形成VLP纳米颗粒（裸颗粒29.82nm，抗原颗粒35.86nm）。 目前已上市的第一代新冠亚单位疫苗大多是基于“非颗粒”形态的S蛋白三聚体（S-Trimer）或RBD蛋白抗原设计。对比这些已上市产品，RBDM也显示出对人体ACE2受体最强的结合亲和力（KD<1.0E-12M），证实了VLP纳米颗粒通过阵列展示可有效提升抗原生物活性。 在小鼠实验中，采用ACE2-RBD结合竞争ELISA方法对免疫血清中的中和抗体（nAb）水平进行了检定。结果显示，相比S-Trimer或RBD蛋白，RBDM可对绝大多数新冠病毒变异株（WT、Alpha、Beta、Gamma、Delta、Lambda和Omicron）诱导了更高的nAb反应，提升程度均接近一个数量级。为了进一步了解RBDM组较高的nAb反应是否仅仅是出于更高的整体结合抗体反应，研究人员计算了单个动物的nAb与结合抗体终点滴度的比值，即nAb占总结合抗体比例或抗体质量。结果显示，RBDM接种组的抗体质量均高于S-Trimer组。这些数据表明，RBDM疫苗可有效诱导更高水平的针对新冠变异株的抗体反应。 RBDM疫苗在小鼠攻毒模型中的保护效果 为了测试RBDM是否能够有效应对新冠病毒攻击，研究人员在第0、21和42天分别用10 μg或20 μg的RBDM对K18-hACE2转基因小鼠进行了三次接种。结果显示，与生理盐水和佐剂对照组相比，两种剂量的疫苗均诱导了更显著的nAb应答；而两种疫苗剂量之间没有观察到显著差异。第49天小鼠分别接受了105 PFU剂量WT和Delta株的攻毒，并于3天后解剖分析。研究人员通过对肺组织中的病毒载量检测后发现，疫苗组动物均未检测到活病毒，证明了RBDM疫苗的在小鼠模型异源攻毒下的有效性。 RBDM疫苗在恒河猴攻毒模型中的保护效果 为了检验RBDM在非人灵长类动物(NHP)中是否具有免疫原性，研究人员在第0、28和56天分别用50 μg或25 μg RBDM或佐剂对照对恒河猴进行了三次接种。检测了抗S蛋白IgG后发现，两剂量组抗体滴度均较高，趋势相似。此外，真病毒中和试验证实了疫苗可诱导针对WT和Delta变异株的高滴度中和抗体反应。对WT的活病毒中和试验显示了相对较高的nAb反应，两次接种后的最高几何平均滴度(GMT)为3547，三剂RBDM后的最高几何平均滴度(GMT)为5552。与其他同使用过恒河猴为模型的疫苗临床前研究结果相比，这些结果高于已报道的疫苗（包括辉瑞和Moderna的mRNA疫苗）。此外疫苗还诱导了较高的IFN-γ和IL- 2细胞因子反应，证明了RBDM疫苗在具备突出抗体反应的同时亦可有效诱导细胞免疫反应。 随后在第78天，恒河猴接受了105TCID50剂量Delta株的攻毒。研究人员通过测量鼻拭子、咽拭子、肛门拭子和肺组织样品的亚基因组RNA (sgRNA)发现，与对照组相比，RBDM疫苗可有效降低病毒载量，其中肺组织中的病毒载量有超过平均6个Log的下降。研究人员还对每个肺组织样本进行了组织病理学评估。佐剂对照组的动物显示出严重的肺间质炎症和肺细胞增生，而接种了RBDM疫苗的动物肺叶中出现了非常轻微的局灶性组织病理变化，证明了RBDM在恒河猴模型异源攻毒下的保护性。 由于新冠变异株的肆虐，研究人员同时对恒河猴D70血清进行了假病毒法针对变异株的中和抗体检测，结果显示，虽然RBDM疫苗是基于野生株RBD抗原的设计，但其对Omicron BA.1、BA.4/5、XBB.1变异株均能产生良好的nAb滴度，其中OmicronBA.1和BA.4/5较WT株降低了3- 5倍，OmicronXBB.1变异株的nAb滴度降低了16- 19倍。由于恒河猴模型更接近人类，这些数据再一次强有力地证明RBDM疫苗的有效性，即使是对抗最新的变异株，RBDM依然可以诱导出高水平的nAb反应。 RBDM疫苗的安全性 研究者对RBDM疫苗开展了全面的临床前安全评价，完成了大鼠急性毒理，食蟹猴重复给药毒理，兔局部刺激，豚鼠过敏以及大鼠生殖毒性I、II、III段（III段开展中）实验，结果均证明了疫苗的安全性。RBDM疫苗现已进入临床研究，迄今观察到的大多数(99%)疫苗相关的不良事件均为1-2级，证实了疫苗在人体上的安全性。 总结 综上，该研究中描述的RBDM疫苗是现有的少数几款利用VLP纳米颗粒平台技术制备的新冠候选疫苗之一，也是国内唯一一个获批进入临床的新冠VLP纳米颗粒疫苗。由于平台的优势，该疫苗具有优异的免疫原性，可以在小鼠和NHP攻毒模型中提供针对变异株的保护。同时，RBDM疫苗也可有效诱导出针对最新变异株（如Omicron XBB）的中和抗体反应。此外，已开展的临床试验也充分证实了RBDM疫苗以及此VLP纳米颗粒平台的安全性和有效性。派诺生物正在积极开发和布局新冠迭代产品以及其他重大疾病的创新型疫苗管线，有望填补国内重组嵌合VLP纳米颗粒疫苗技术路线的空白。
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  • 《AI助力研发冠状病毒“通用疫苗”》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2022-05-16
    • 由于新冠病毒不断变异，人们开始担心之前使用的新冠疫苗是否依然有效。究竟有没有一种能够应对各种新冠病毒的“通用疫苗”？为防范下一场全球大流行病，很多国家都在推进相关研究，科学家们更是用上了“大杀器”——人工智能。 　　“通用疫苗”：防患未然 　　今年1月底，美国白宫冠状病毒工作组成员、总统首席医疗顾问安东尼·福奇在国会上介绍了美国开发一种冠状病毒“通用疫苗”的努力。福奇表示，该疫苗旨在对抗新冠病毒和未来几年可能出现的其他类似病毒。 　　福奇对参议院卫生、教育、劳工和养老金委员会表示：“开发一种冠状病毒通用疫苗的重要性日益凸显，这种疫苗将有效对抗所有新冠病毒变体，并最终对抗所有冠状病毒。” 　　福奇说，从长远来看，一种冠状病毒“通用疫苗”的开发可能有助于防止全球下一次大流行病——新冠疫情无法根绝，可能还会定期出现。此外，人类还可能遭遇来自动物的未知冠状病毒的感染。 　　日本《朝日新闻》网站在10日的报道中指出，这种“通用疫苗”的效果即便比不上针对特定病毒的疫苗，但对其他冠状病毒仍有一定的防护效果。 　　比如，去年12月，美国国防部下属沃尔特·里德陆军研究所宣布研发的一种名为“刺突铁蛋白纳米粒子”的疫苗，“不仅能引发强有力的免疫反应，还可能为人们关注的新冠病毒变体以及其他冠状病毒，如严重急性呼吸综合征病毒提供广泛的保护。” 　　据报道，该疫苗今年年初完成了第一阶段的人体试验，目前正申请开展第二和第三阶段的试验。 　　日本弘前大学病毒学副教授森田英嗣表示：“这种蛋白很稳定，而且外形酷似病毒，能够长时间高效地发挥免疫效力。” 　　AI助力：事半功倍 　　为了更好、更快地研制出这样的疫苗，人工智能工具“临危受命”。 　　据日本《朝日新闻》报道，日本NEC公司正在利用人工智能（AI）技术研发下一代疫苗。 　　目前使用的针对新冠病毒的信使核糖核酸（mRNA）疫苗将含有编码抗原蛋白的mRNA导入人体，形成相应的抗原蛋白，从而诱导机体产生特异性免疫反应，达到预防免疫的效果。但是，奥密克戎毒株的刺突蛋白中出现了大量变异，导致疫苗的防护效果下降。所以NEC公司的战略是，将刺突蛋白以外的病毒蛋白都作为候选抗原，排除那些容易变异的部分。为此，研究人员通过让AI学习免疫反应的实验数据来确定候选抗原。 　　无独有偶，总部位于英国牛津的生物技术初创公司Baseimmune在借助AI开发冠状病毒通用疫苗方面的表现也可圈可点。 　　据英国《科学焦点》杂志网站报道，该公司研制疫苗的工作原理是训练免疫系统识别特定病原体（如病毒、寄生虫或细菌）的感染并作出反应。每种疫苗的核心都是抗原（一种基于部分病原体的小而安全的分子），它能触发保护性免疫反应。大多数疫苗抗原基于单一病原体成分，如冠状病毒的刺突蛋白，或疟疾寄生虫的外壳蛋白，而这限制了疫苗应对新变体的有效性和能力。 　　为解决这个问题，Baseimmune公司的疫苗设计算法将基因组、流行病学、免疫学等综合在一起，创造出全新的合成抗原，其中包含病原体中所有“最有可能引发强烈的保护性免疫反应”的组成部分。 　　Baseimmune公司表示，这些“挑选和混合”抗原将向免疫系统提供关于如何识别和应对特定病原体的一切信息，无论是现在还是将来，无论是否变异。设计出来的抗原可以被注入任何疫苗技术平台，包括mRNA、DNA和病毒载体，从而创造出适用于所有当前和可能变异的通用疫苗。 　　该公司已与DNA疫苗先驱Touchlight合作，开发一种冠状病毒通用疫苗，旨在应对新变异的出现，防止未来的大流行病。据悉，该公司在最新一轮投资中获得了350万英镑，他们计划用这笔钱帮助为包括冠状病毒和疟疾在内的几种主要疾病研制通用疫苗。 　　此外，mRNA本身存在稳定性差、易分解等问题，所以在保存、运输过程中及体内表达时很容易失效。因此，如何稳定mRNA，提升研发效率，成为了全球科研机关、防疫机构和生物医学公司亟须面对的难题。 　　中国百度公司在解决这一问题方面贡献了一臂之力。据媒体报道，2020年，百度研究院推出全球首个mRNA疫苗基因序列设计算法LinearDesign，这是专门用于优化mRNA序列设计的高效算法。针对新冠mRNA疫苗序列，LinearDesign能在16分钟内大大提升疫苗设计的稳定性和蛋白质表达水平，有效解决了mRNA疫苗研发中最重要的稳定性问题。 　　《朝日新闻》在报道中指出，备受期待的冠状病毒通用疫苗能否很快面世并应用于人体还是未知数。不过，即使不能赶在新冠病毒下一个变异株出现之前诞生，也可能成为预防其他冠状病毒引发的下一场大流行病的有力候选工具。
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