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《Redox Biology: 巨噬细胞球蛋白4缺乏减轻脓毒症所致小鼠急性肺损伤》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2022-12-15

  • 脓毒症是一种毁灭性的临床疾病，在重症监护病房的患者中经常导致多器官衰竭。肺部是脓毒症期间最脆弱的器官之一，尽管机械支持通气和对症治疗取得了进展，但脓毒症合并急性肺损伤(ALI)的患者也表现出更高的死亡率和更差的预后。

    众所周知，炎症和氧化应激在脓毒症所致的ALI中起关键作用，抑制过度产生的炎性细胞因子和活性氧物种(ROS)显著改善肺功能和生存状态。AMPK主要作为细胞内能量平衡的中央调节器，将消耗ATP的合成代谢转变为产生ATP的分解代谢；然而，新的研究表明，AMPK远远超出了其能量调节功能，还参与调节炎症和氧化应激。

    近日，来自武汉大学人民医院的研究者们在Redox Biology杂志上发表了题为“Macrophage Sprouty4 deficiency diminishes sepsis-induced acute lung injury in mice”的文章，本研究确定巨噬细胞SPRY4是脓毒症所致ALI的一个有前景的预测和治疗靶点。

    炎症和氧化应激在脓毒症所致的急性肺损伤(ALI)中起重要作用。Sprout4(SPRY4)参与调节炎症和组织损伤，但其在脓毒症所致ALI中的作用和机制尚不清楚。

    研究者建立巨噬细胞特异性SPRY4基因敲除(Spry4MKO)、转基因(Spry4MTG)小鼠和配对对照小鼠，应用盲肠结扎和穿孔(CLP)手术建立细菌性败血症诱导的ALI模型。从Spry4MKO或Spry4MTG小鼠分离骨髓来源的巨噬细胞(BMDM)，并在脂多糖(LPS)刺激下进一步验证SPRY4的体外作用。

    另外，研究者采用SPRY4和AMPK双基因敲除小鼠和化合物C进行体内和体外实验，以验证AMPK的必要性。用STO-609抑制钙/钙调素依赖的蛋白激酶2(CAMKK2)。

    研究者发现巨噬细胞SPRY4在CLP小鼠体内表达增加，并与脓毒症所致的ALI呈正相关。巨噬细胞SPRY4缺乏预防，而巨噬细胞SPRY4过表达加剧了脓毒症诱导的炎症、氧化应激和小鼠和骨髓基质细胞的ALI。机制研究表明，巨噬细胞SPRY4缺乏通过激活CAMKK2/AMPK通路减轻脓毒症所致的ALI。

    综上所述，本研究揭示巨噬细胞SPRY4缺乏以CAMKK2/AMPK依赖的方式预防脓毒症所致的炎症、氧化应激和ALI，并将其定义为脓毒症所致ALI的一个有前景的预测和治疗靶点。

    参考文献

    Rong Chen et al. Macrophage Sprouty4 deficiency diminishes sepsis-induced acute lung injury in mice. Redox Biol. 2022 Dec; 58:102513. doi: 10.1016/j.redox.2022.102513.

  • 原文来源：https://news.bioon.com/article/ec7be5178493.html
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  • 《新冠病毒被证实会导致DNA损伤和细胞衰老，这会加速癌症和人类衰老吗？》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2023-03-15
    • 新冠病毒（SARS-CoV-2）是一种RNA病毒，是COVID-19大流行的罪魁祸首。其30 kb的基因组编码26个多肽/蛋白，包括16个非结构蛋白， 4个结构蛋白（例如核衣壳蛋白）和6个附属蛋白。 病毒感染会影响多个细胞通路，包括细胞自噬、泛素-蛋白酶体系统（UPS），以及DNA损伤反应（DDR）。虽然有不少关于DNA病毒与DDR之间相互作用的研究，但还缺乏RNA病毒对宿主基因组完整性和DDR影响的具体描述和机制探索。 COVID-19大流行以来的许多研究显示，新冠病毒对人类健康的影响比其他呼吸道病毒更大，其感染还会导致长期新冠（Long COVID），似乎还会导致感染者加速衰老。 细胞核DNA是唯一不可替代的细胞成分，新冠病毒感染所造成的这些严重健康后果，是否是其对细胞核DNA产生了损伤所导致的呢？ 2023年3月9日，意大利AIRC分子肿瘤研究所的研究人员在 Nature 子刊 Nature Cell Biology 上发表了题为：SARS-CoV-2 infection induces DNA damage, through CHK1 degradation and impaired 53BP1 recruitment, and cellular senescence 的研究论文。 该研究发现，新冠病毒（SARS-CoV-2）感染会在体外培养细胞中和体内都引起DNA损伤。在机制上，新冠病毒表达的蛋白ORF6和NSP13分别通过蛋白酶体和自噬引起DNA损伤反应激酶CHK1的降解。CHK1缺失导致合成DNA的脱氧核糖核苷三磷酸（dNTP）减少，从而导致DNA复制受损。此外，新冠病毒核衣壳蛋白（N蛋白）通过与损伤诱导的长非编码RNA（dilncRNA）结合抑制53BP1蛋白招募，从而减少DNA损伤修复。DNA损伤的出现和修复受损的积累，导致了细胞衰老和炎症发生。 也就是说，作为RNA病毒的新冠病毒在感染细胞后，自身RNA复制消耗了大量核糖核苷三磷酸（rNTP），而这是以牺牲细胞自身DNA复制所需的脱氧核糖核苷三磷酸（dNTP）为代价，此外，新冠病毒还劫持了损伤诱导的长非编码RNA（dilncRNA）威胁素质基因组完整性，激活DNA损伤反应、导致DNA损伤积累，诱导炎症和细胞衰老。 这些研究结果揭示了新冠病毒感染对细胞生物学的深远影响，它们威胁着最重要的细胞成分——细胞核DNA。众所周知，DNA损伤积累与癌症和衰老有关。 为了确定新冠病毒感染是否会激活DNA损伤反应（DDR），研究团队用新冠病毒感染人类细胞系，并对DDR标志物进行免疫印迹分析。结果发现，新冠病毒感染确实激活了DDR。然后，研究团队使用单细胞凝胶电泳实验证实了新冠病毒感染后的细胞存在DNA碎片。这些事件伴随着促炎信号产生和细胞衰老出现。 接下来，研究团队探究了新冠病毒感染导致DNA损伤反应（DDR）的分子机制。研究团队发现，新冠病毒表达的蛋白质通过不同的机制劫持细胞核苷酸代谢。具体来说，病毒因子ORF6和NSP13促进了检查点激酶1（CHK1）的降解，而CHK1是一种参与协调DDR的酶。CHK1水平的降低被认为会导致核糖核苷三磷酸（rNTP）的积累，这是促进RNA病毒复制所必需的（新冠病毒正是一种RNA病毒）。然而，rNTP的积累似乎是以dNTP减少为代价的，新冠病毒感染后，细胞内dNTP水平显著下降，这导致了DNA复制受损和DNA损伤。 此外，研究团队还发现了新冠病毒感染的细胞中DNA断裂积累的证据，因为损伤的DNA没有得到及时有效的修复。具体来说，新冠病毒的核衣壳蛋白（N蛋白）和53BP1蛋白竞争与损伤诱导的长非编码RNA的结合，损害了结合蛋白53BP1的局部募集，从而减少了DNA修复。 总的来说，这些发现表明，新冠病毒感染后既会诱导DNA损伤，也会损害DNA损伤后修复，最终导致细胞衰老并传播炎症。该研究还进一步证明了这些事件在新冠病毒感染的小鼠模型和人类中都在发生。 新冠病毒感染对宿主基因组完整性和细胞衰老的双重影响，左侧：新冠病毒感染促进CHK1降解，导致核糖核苷二磷酸还原酶亚基（RRM2）减少，进一步导致DNA合成所需dNTP水平下降、抑制了DNA复制，造成DNA损伤；右侧：新冠病毒核衣壳蛋白（N蛋白）与损伤诱导的长链非编码RNA（dilncRNA）结合，导致53BP1失活和DNA修复缺陷。 这些研究结果揭示了新冠病毒感染对细胞生物学的深远影响，它们威胁着最重要的细胞成分——细胞核DNA。众所周知，DNA损伤积累与癌症和衰老有关。尽管目前尚不清楚新冠感染对肺癌等癌症发病率的长期影响，但已有不少研究显示其会加速衰老表型。 这些发现可能为具有加速衰老特征的后新冠综合征提供了一种机制解释，新冠感染所导致的细胞衰老和炎症触发可能是一个重要的促成因素。事实上，慢性炎症被认为是肺纤维化、大脑退化和全身虚弱的根本原因。因此，新冠感染后的一开始局限于呼吸系统的问题可能会进一步产生全身性后果。 该论文的通讯作者 Fabrizio d'Adda di Fagagna 表示，这项工作源于2019年的一次会议，在会议上自己听到了一个数据——新冠病毒感染的细胞中三分之二的转录组来自新冠病毒。这里可在自己脑海中形成了一个想法——这必然会细胞执行正常功能所需的核苷酸可用性产生了巨大影响。虽然自己的实验室并非研究病毒生物学，但自己博士阶段恰好是研究HIV病毒，这也让自己重拾对病毒的研究热情。之前的研究已经证明了DNA损伤和DNA损伤反应（DDR）的激活与端粒诱导和癌基因诱导的细胞衰老的相关性，而这项研究拓展了DNA损伤和DNA损伤反应（DDR）的激活与病毒诱导的细胞衰老的相关性。
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  • 《PLoS Pathog：巨噬细胞中存在的活跃HIV可能导致认知损伤》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-07-11
    • 在一项新的研究中，来自美国西奈山伊坎医学院等研究机构的研究人员报道作为吞噬和破坏潜在病原体的大型白细胞，巨噬细胞携带着活跃的病毒，这似乎在感染上HIV啮齿类动物版本的小鼠经历学习和记忆受损方面发挥着关键性的作用。相关研究结果于2018年6月7日发表在PLoS Pathogens期刊上，论文标题为“EcoHIV infection of mice establishes latent viral reservoirs in T cells and active viral reservoirs in macrophages that are sufficient for induction of neurocognitive impairment”。 被称为抗逆转录病毒疗法（ART）的药物组合使用已非常成功地抑制HIV给感染者带来的影响。然而，大约50％的长期接受ART治疗的患者仍然会经历与HIV相关的学习和记忆问题。究竟HIV如何导致这些问题仍然是不清楚的。 为了研究HIV在神经认知损伤中的作用，西奈山伊坎医学院的Chao-Jiang Gu及其同事们利用HIV病毒的啮齿类动物基因改造版本（被称作EcoHIV）感染小鼠。他们发现这些小鼠的免疫系统能够抑制EcoHIV水平和EcoHIV并发症；在人类患者对ART治疗作出的反应中，也可观察到类似的效果。与人类一样，这些小鼠也存在着学习和记忆问题。 这些研究人员发现，与人类相似的是，受感染的小鼠在它们的免疫系统T细胞中携带着潜伏的EcoHIV病毒。然而，尽管这些小鼠具有强大的免疫系统，但是这种病毒也低水平地出现在大脑中，并且在巨噬细胞中发现了积极复制的EcoHIV。当缺乏T细胞的小鼠被EcoHIV感染时，它们仍然存在认知问题，这提示着被EcoHIV感染的巨噬细胞足以导致这种认知损伤。 这些发现进一步提供证据表明携带活跃的HIV病毒的巨噬细胞可能将HIV运送到大脑中，从而导致感染者存在认知问题。这些研究人员提出小鼠遭受EcoHIV感染可能作为一种强大而通用的研究工具，用于进一步研究这些影响并开发阻止这些影响的策略。 西奈山伊坎医学院的David J. Volsky博士补充道，“认知损伤是包括糖尿病、衰老和阿尔茨海默病在内的多种人类疾病的一个常见问题。在EcoHIV模型中研究认知损伤可能对更好地理解和治疗这些疾病产生广泛的影响。”
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