《Nature,11月9日,COVID-19 treatments and pathogenesis including anosmia in K18-hACE2 mice》

  • 来源专题:COVID-19科研动态监测
  • 编译者: zhangmin
  • 发布时间:2020-11-18
  • COVID-19 treatments and pathogenesis including anosmia in K18-hACE2 mice
    Jian Zheng, Lok-Yin Roy Wong, Kun Li, Abhishek Kumar Verma, Miguel Ortiz, Christine Wohlford-Lenane, Mariah R. Leidinger, C. Michael Knudson, David K. Meyerholz, Paul B. McCray Jr & Stanley Perlman
    Nature (2020)

    Abstract
    The ongoing COVID-19 pandemic is associated with substantial morbidity and mortality. Although much has been learned in the first months of the pandemic, many features of COVID-19 pathogenesis remain to be determined. For example, anosmia is a common presentation and many patients with this finding show no or only minor respiratory signs1. Studies in animals experimentally infected with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), the cause of COVID-19, provide opportunities to study aspects of the disease not easily investigated in human patients. Although COVID-19 severity ranges from asymptomatic to lethal2, most experimental infections provide insights into mild disease3. Here, using K18-hACE2 mice that we originally developed for SARS studies4, we show that infection with SARS-CoV-2 causes severe disease in the lung, and in some mice, the brain. Evidence of thrombosis and vasculitis was detected in mice with severe pneumonia. Furthermore, we show that infusion of convalescent plasma from a recovered patient with COVID-19 protected against lethal disease.

  • 原文来源:https://www.nature.com/articles/s41586-020-2943-z
相关报告
  • 《Nature:利用K18-hACE2小鼠评估COVID-19发病机制》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2020-11-20
    • 与严重急性呼吸综合征(SARS)冠状病毒(SARS-CoV)一样,SARS-CoV-2使用相同的受体--人血管紧张素转换酶2(hACE2)进入人体细胞。小鼠对SARS-CoV易感,但由于小鼠ACE2与SARS-CoV-2刺突蛋白(S蛋白)之间的不相容性,它们对SARS-CoV-2的感染具有抵抗性。 在2003-2004年SARS流行期间,由于受感染的小鼠只产生了轻微的疾病,美国爱荷华大学的研究人员和其他人构建出表达hACE2的转基因小鼠(即K18-hACE2小鼠)。K18-hACE2小鼠在细胞角蛋白18编码基因的启动子的驱动下表达hACE2,而且主要是在上皮细胞中表达。受到SARS-CoV感染的K18-hACE2小鼠患上不好处理的脑炎和轻度病毒引起的肺炎。SARS-CoV-2和SARS-CoV都使用hACE2,但在患者的疾病表现中显示出差异。SARS-CoV-2感染上呼吸道的程度比SARS-CoV更大。SARS-CoV-2已经与嗅觉丧失、味觉丧失、血栓形成和肺血管内皮损伤、心脏和神经系统疾病以及儿童和青少年中的多系统炎症等临床表现相关。基于这些观察,爱荷华大学的研究人员推断SARS-CoV-2感染的K18-hACE2小鼠也可能显示出发病机制的差异。 在一项新的研究中,爱荷华大学的Paul B. McCray Jr和Stanley Perlman及其同事们展示了K18-hACE2小鼠对COVID-19疾病的研究和治疗的效用。他们发现SARS-CoV-2感染K18-hACE2小鼠会引起剂量依赖性的致死性呼吸道疾病,其特征类似于严重的人类COVID-19,包括弥漫性肺泡损伤、炎症细胞浸润、组织损伤、肺血管损伤和死亡,其中,有一部分小鼠会因出现脑部感染而死亡。相关研究结果近期发表在Nature期刊上,论文标题为“COVID-19 treatments and pathogenesis including anosmia in K18-hACE2 mice”。 由其他启动子驱动的hACE2转基因小鼠也已被开发出来,在SARS-CoV-2感染后观察到不同的结果。值得注意的是,K18-hACE2小鼠也支持鼻鼻窦上皮内SARS-CoV-2复制,并且在这种病毒感染后出现嗅觉丧失,这是COVID-19的一个常见特征。 此外,利用来自COVID-19患者的恢复期血浆预处理接种了105 PFU SARS-CoV-2的K18-hACE2小鼠可阻止它们出现致命性的疾病结果。值得注意的是,恢复期血浆预处理并不能阻止肺部的初始感染、鼻呼吸道和嗅觉上皮的损伤以及嗅觉丧失。 这些作者观察到,与雄性小鼠相比,雌性小鼠无论接受不接受恢复期血浆预处理,都存在更大的嗅觉丧失现象。同样,与COVID-19男性患者相比,女性患者的嗅觉丧失更常见。SARS-CoV-2感染的K18-hACE2小鼠用恢复期血浆或潜在的中和单克隆抗体治疗,将对于研究嗅觉丧失特别有用,这事因为小鼠通常不易感染SARS-CoV-2,但是像许多受感染的轻度疾病患者都会出现嗅觉丧失。 嗅觉丧失似乎是由最初的感染和支柱细胞(sustentacular cell)受损,而不是嗅觉感觉神经元受损的结果,这表明由此产生的炎症环境,而不是直接的神经元损伤是致病原因。 因此,这些作者推测,观察到的嗅觉丧失至少有两种可能的的解释。首先,支柱细胞的感染可能会破坏从嗅觉感觉神经元(OSN)到嗅球的信号传导。比如,支柱细胞通过维持离子平衡给OSN提供支持,这种离子平衡可能直接通过支柱细胞感染或者间接通过嗅觉上皮破坏发生变化,从而导致来自OSN的纤毛丢失和信号转导缺陷。第二种可能性是由SARS-CoV-2感染的支柱细胞分泌的促炎细胞因子导致OSN遭受附带损害。在慢性鼻窦炎和COVID-19患者中,这些细胞已被报道分泌细胞因子,如TNF、Il-1β、Il-1α和CXCL2。 总之,SARS-CoV-2感染的K18-hACE2小鼠,它们重现了许多在COVID-19患者中观察到的发现,因而提供了一个有用的模型来研究发病机制和评估干预措施。
  • 《11月9日_研究发现K18-hACE2小鼠在新冠感染早期出现嗅觉缺失》

    • 来源专题:COVID-19科研动态监测
    • 编译者:zhangmin
    • 发布时间:2020-11-18
    • 11月9日,美国爱荷华大学Jian Zheng等在Nature发表了题为“COVID-19 treatments and pathogenesis including anosmia in K18-hACE2 mice”的文章,文章描述了K18-hACE2小鼠COVID-19的治疗和发病机制,包括嗅觉缺失。 文章称,正在进行的COVID-19大流行与大量发病率和死亡率相关。虽然在大流行的头几个月已经了解了许多情况,但COVID-19发病机理的许多特征仍有待确定。例如,嗅觉丧失是一种常见的表现,许多有这种症状的病人没有或只有轻微的呼吸体征。大多数实验性感染提供了对轻微疾病的认识。该研究使用的K18-hACE2小鼠最初是为非典(SARS)研究开发的,该团队发现,感染SARS-CoV-2会导致严重的肺部疾病,在一些小鼠中还会导致脑部疾病。在患有严重肺炎的小鼠中检测到血栓形成和血管炎的证据。小鼠在感染后早期出现嗅觉缺失。值得注意的是,虽然用恢复期血浆进行预处理可以预防明显的临床疾病,但不能预防嗅觉丧失。因此,K18-hACE2小鼠为研究轻度和致命性COVID-19的病理基础以及评估治疗干预措施提供了一个有用的模型。 原文链接:https://www.nature.com/articles/s41586-020-2943-z