2024年2月23日，西奈山伊坎医学院Diego Chowell、Robert M. Samstein，博得研究所Hanna M. Ollila共同通讯在Science发表题为An immunogenetic basis for lung cancer risk的文章，强调了HLA-II杂合性对癌症发展的保护作用。
在临床中有一个奇怪的现象：部分吸烟者尽管吸烟量极大，但是始终没有得肺癌，反之，相当一部分肺癌患者没有吸烟甚至二手烟史。研究利用了英国生物银行和芬兰FinnGen的广泛的遗传和临床数据，研究HLA II类基因座对癌症风险的影响。通过分析十多年的随访数据，研究人员发现HLA II类（HLA-II）基因座的杂合性与癌症风险的降低有关。这种保护作用在现在和既往吸烟者身上都有观察到，但在从未吸烟的人身上没有观察到。
对这种关联的分子决定因素的进一步探索表明，HLA-II肽结合槽内的氨基酸杂合性与降低肺癌癌症风险有关。这种精细作图方法检测了抗原与HLA分子结合的凹槽内氨基酸的多样性，在遗传变异和免疫系统向T细胞呈递多种抗原的能力之间提供了直接联系。研究人员还对邻近的正常肺组织进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq），发现吸烟会上调肺泡巨噬细胞中HLA-II和促炎途径的调节。这些发现表明，吸烟不仅会损害DNA，还会改变免疫微环境，有可能增强对早期肿瘤疾病的免疫反应。
总之，这些数据强调了免疫系统在抵抗癌症的自然防御中的重要性。这项研究扩展了我们对宿主免疫系统在癌症风险中的作用的理解，并可能促使免疫遗传学纳入癌症筛查计划。这项研究可以为癌症的预防和早期检测提供个性化策略，特别是对于具有特定HLA基因型和吸烟史的个体。
