《英国男子成为世界第二例被治愈的艾滋病患者》

  • 来源专题:中国科学院文献情报生命健康领域集成服务门户
  • 编译者: 陈大明
  • 发布时间:2020-04-02
  • 3月12日,英国伦敦大学科学家确认一名伦敦男子成为世界第二例被治愈的艾滋病患者。该男子接受一位对艾滋病病毒(HIV)具有基因耐药性(CCR5 基因突变)捐赠者的干细胞移植治疗后,体内HIV被全部清除。在停止抗逆转录治疗29个月时的患者脑脊液、精液、肠组织、淋巴组织样本,以及30个月时的血液样本中,均未检测到活病毒。研究人员认为,这位“伦敦病人”已被治愈。全球首例被治愈的艾滋病患者是德国柏林男子Brown,他曾接受过两次干细胞移植,并进行了全身放疗以及一个化疗方案。而“伦敦病人”只经历了一次干细胞移植及一个低剂量化疗方案,没有进行全身放疗。相关研究成果发表于《柳叶刀·艾滋病病毒》期刊。

  • 原文来源:;https://www.thelancet.com/journals/lanhiv/article/PIIS2352-3018(20)30069-2/fulltext
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    • 此前,有两名男性通过CCR5Δ32纯合(CCR5Δ32/Δ32)异体成体干细胞移植治愈了HIV-1。 2023年3月16日,威尔康奈尔医学院许静美(音译,Hsu Jingmei)团队在Cell 在线发表题为“HIV-1 remission and possible cure in a woman after haplo-cord blood transplant”的研究论文,该研究报告了一名接受CCR5Δ32/Δ32单倍相合脐带血移植(脐带血细胞与来自成人的单倍相合干细胞结合)治疗急性髓系白血病(AML)的混血女性的第一例缓解和可能的HIV-1治愈。 移植后第14周,脐带血嵌合率为100% CCR5Δ32/Δ32,并持续随访4.8年。免疫重建与以下因素相关:(1)丧失可检测复制能力的HIV-1储存库,(2)丧失HIV-1特异性免疫反应,(3)体外对X4和R5实验室变体的耐药性,包括移植前的自体潜伏储存库分离物,以及(4)移植后37个月开始停用抗逆转录病毒治疗,伴病毒血症18个月的HIV-1控制。总之,CCR5Δ32/Δ32单倍相合移植实现了缓解和可能的HIV-1治愈。 另外,2023年2月20日,德国海因里希·海涅大学Björn-Erik Ole Jensen等人在Nature Medicine在线发表题为”In-depth virological and immunological characterization of HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic hematopoietic stem cell transplantation“的研究论文,该研究描述了一例长期HIV-1缓解的53岁男性患者,他在进行了异基因CCR5Δ32/Δ32 HSCT治疗急性髓系白血病后被监测了9年以上。尽管在外周血T细胞亚群和组织来源样本中(通过液滴数字PCR和原位杂交)检测到零星的HIV-1 DNA痕迹,但在人化小鼠中(重复的体外定量和体内生长试验)没有发现复制能力病毒。低水平的免疫激活和减弱的HIV-1特异性体液和细胞免疫反应表明缺乏持续的抗原生产。在分析治疗(CCR5Δ32/Δ32 HSCT)中断四年后,病毒反弹的缺失和HIV-1抗原持久性的免疫相关性缺乏是HIV-1治愈的强有力证据。 全世界有近3800万人携带HIV-1病毒,其中美国估计有120万人。HIV-1感染是无法治愈的,因为HIV-1潜伏在长寿命的静息记忆CD4+ T细胞中。当抗逆转录病毒治疗(ART)停止时,这些潜伏的前病毒会加剧病毒血症,需要终身治疗。CCR5是一种β趋化因子受体基因,是HIV-1感染CD4+ T细胞的主要共受体。 纯合子CCR5Δ32移码突变删除了编码区32个碱基对(CCR5Δ32/Δ32),消除了CCR5的细胞表面表达。这种变化赋予了对CCR5-tropic HIV-1变异的天然抗性。大约10%的北欧白人携带CCR5基因Δ32突变;然而,只有1%的突变是纯合的。移植CCR5Δ32/Δ32干细胞可以根除HIV-1储存库,将免疫系统替换为对HIV-1有抗性的免疫系统,最终使因潜在疾病需要移植的PLWH得到HIV-1缓解和治愈。先前报告了两例已发表的HIV-1治愈病例,使用不相关的成人CCR5Δ32/Δ32干细胞捐赠者。 柏林病人:Timothy Brown是一名感染了HIV-1和急性髓系白血病(AML)的白人男子。他接受了类淋巴细胞抗原(HLA)匹配的CCR5Δ32/Δ32成人无血缘关系供体干细胞移植。AML复发后,他接受了同一捐赠者的第二次移植。他被认为治愈了HIV-1和AML。12年后,他死于AML复发,没有抗逆转录病毒治疗后HIV-1反弹的证据。 伦敦病人:Adam Castillejo,接受了HLA匹配CCR5Δ32/Δ32成人非亲缘捐赠者干细胞移植治疗他的霍奇金淋巴瘤。据报道,他在接受抗逆转录病毒治疗18个月后病情缓解,30个月后痊愈,没有出现HIV-1病毒血症反弹。 此外,Duesseldorf患者是一名HIV-1感染者,他也因急性髓性白血病接受了成人CCR5Δ32/Δ32干细胞移植,在抗逆转录病毒治疗中断(ATI)后出现了6个月的病毒血症。在撰写本报告时,没有最新的出版信息可以确定更长的缓解时间或HIV-1治愈时间。 使用CCR5Δ32/Δ32的干细胞移植是罕见的,因为CCR5Δ32/Δ32在人群中的患病率极低,而且很少有登记对成人干细胞捐赠者进行这种突变的筛查。然而,脐带血(CB)可能是种族多样化的PLWH更好的供体干细胞。即使移植物只与HLA部分匹配,且移植物抗宿主病较少,CB也能成功移植。在国际孕产妇儿科青少年艾滋病临床试验 (IMPAACT) P1107研究(NCT02140944)中,研究人员假设获得预先筛选的CCR5Δ32/Δ32基因突变脐带血单位(CBUs)将扩大非白人HIV-1感染者的供体细胞池。 该研究报告了一名中年混血女性,她在被诊断为急性HIV-1感染并接受抗逆转录病毒治疗4年后患上AML,缓解和可能的HIV-1治愈。她被移植了来自StemCyte国际脐带血中心注册中心(StemCyte)的CCR5Δ32/Δ32纯合子CBU,结合CD34选择的来自具有野生型CCR5等位基因的单倍相合亲缘供体的干细胞。 参与者的移植导致CCR5Δ32/Δ32 CB细胞快速植入和免疫替代,AML缓解。在移植前,HIV-1复制被抑制到临床无法检测到的水平,即使在ART中断后也能保持。相关的病毒、免疫和潜伏的HIV-1库研究与外周血中HIV-1的消除一致,这在移植前是可检测到的。移植后55个月,她仍然没有癌症,停用抗逆转录病毒疗法18个月后也没有病毒反弹,这表明她的病情有所缓解,可能治愈HIV-1。在停用抗逆转录病毒治疗后,没有检测到循环复制能力强的前病毒库。抗逆转录病毒(ARVs)在ART中断前的多个时间点在血浆中检测到,但在ART中断后没有检测到,证实了无ART的HIV-1缓解和可能治愈。 参考消息: https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00173-3#%20
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    • 编译者:yanyf@mail.las.ac.cn
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    • 研究第二次艾滋病病人接受干细胞移植成功从捐赠者的抗HIV基因,发现没有活跃的病毒感染病人的血液中30个月后停止抗逆转录病毒疗法,根据病例报告发表在《柳叶刀》杂志上艾滋病毒杂志和在CROI(逆转录病毒和机会感染会议上)。 虽然患者体内没有活动性病毒感染,但在组织样本中仍残留有整合的HIV-1 DNA,这也在第一例治愈的HIV患者中被发现。作者认为,这些病毒可以被视为所谓的“化石”,因为它们不太可能具有复制病毒的能力。 这项研究的主要作者、英国剑桥大学的拉文德拉·库马尔·古普塔教授说:“我们认为,这些结果代表了有史以来第二个艾滋病患者被治愈的案例。我们的发现表明,9年前首次在柏林患者身上报道的干细胞移植治疗艾滋病的成功是可以复制的。” 他警告说:“重要的是要注意,这种治疗方法是高风险的,而且仅作为HIV患者的最后手段,他们也有危及生命的血液恶性肿瘤。”因此,这不是一种可以广泛提供给正在接受抗逆转录病毒治疗的艾滋病患者的治疗方法。 虽然大多数艾滋病患者可以管理该病毒与目前的治疗方案和长和健康生活的可能性,这类实验研究经历了高危病人后,治疗治疗的杀手锏,可以提供洞察如何更广泛地适用于治疗可能在未来发展。 2011年,在柏林的另一名患者(“柏林患者”)在接受了类似治疗3年半后,成为第一个被报道治愈的艾滋病毒患者。他们的治疗包括全身照射、两轮干细胞移植(来自携带抗HIV基因的捐赠者)和化疗药物疗法。移植的目的是通过用捐赠者的免疫细胞替换患者的免疫细胞,使病毒无法在患者体内复制,同时,身体的辐射和化疗针对任何残留的HIV病毒。 本研究中的患者(“伦敦患者”),在没有全身照射的情况下,接受了一次干细胞移植,一种降低强度的化疗药物治疗方案。在2019年,据报道,他们的艾滋病病毒处于缓解期,而这项研究提供了30个月的后续病毒载量血液测试结果和一个模型分析,以预测病毒再次出现的机会。 在ART中断后29个月从伦敦患者的脑脊液、肠组织或淋巴组织中提取超敏病毒载量样本,并在30个月时对其血液进行病毒载量采样。在29个月时,测量CD4细胞计数(免疫系统健康和干细胞移植成功的指标),以及患者的免疫细胞被移植细胞替代的程度。 结果显示,在患者30个月时的血液样本中,或在停止抗逆转录病毒治疗29个月后的脑脊液、精液、肠道组织和淋巴组织中均未检测到活动性病毒感染。 这名患者的CD4细胞计数正常,表明他们在移植后恢复良好,CD4细胞被来自抗艾滋病病毒移植干细胞的细胞所取代。 此外,患者99%的免疫细胞来源于供者的干细胞,这表明干细胞移植是成功的。 因为它是不可能衡量的细胞来源于供体的干细胞比例在病人身体的所有部分(即测量是不可能在某些组织细胞如淋巴结),作者使用了一个治愈的概率模型分析预测基于两种情形。如果患者80%的细胞来源于移植,则治愈的概率预计为98%;然而,如果他们有90%的供体来源的细胞,他们预测99%的治愈几率。 在柏林病人使用的治疗比较,作者强调,伦敦的案例研究病人少代表了一步强化治疗方法,表明长期缓解的艾滋病毒可以通过使用强度降低药物方案,用一个干细胞移植(而不是两个),没有全身辐照。 然而,由于这是第二例报道的患者成功地接受了这种实验性治疗,作者指出,伦敦的患者需要继续监测,但次数要少得多,以观察病毒的再次出现。 该研究的合著者、英国牛津大学的Dimitra Peppa博士推测,他们的研究结果对利用CCR5(抗艾滋病病毒)基因的艾滋病治疗的未来发展可能意味着什么,他说:“使用CCR5进行基因编辑最近受到了很多关注。伦敦和柏林的患者是在基因编辑之外的治疗中使用CCR5基因的例子。在任何使用CCR5基因编辑的方法被认为是一种可扩展的艾滋病毒治疗策略之前,仍然有许多伦理和技术障碍需要克服,例如基因编辑、效率和可靠的安全数据。” 写在一个相关评论,作者莎朗·R Lewin教授,澳大利亚墨尔本大学(他并没有参与这项研究)说,“这一发现不完整的病毒可以让一个病人可能会面临显著的焦虑和不确定性,当病毒反弹艺术是否会发生,这在其他设置已经完全不可预测的。考虑到在这里取样的大量细胞和没有任何完整的病毒,伦敦的病人真的被治愈了吗?后续病例报告中提供的额外数据当然令人鼓舞,但不幸的是,最终只有时间能告诉我们答案。”