2024年4月19日，维尔康奈尔医学中心Carl F. Nathan、耶鲁大学John D. MacMicking、洛克菲勒大学Jean-Laurent Casanova共同通讯在Science发表题为Interferon-γ and infectious diseases: Lessons and prospects的综述，概述了目前对IFN-γ在对抗感染中的作用及其作为治疗策略的潜力的理解。
IFN-γ的进化史揭示了其在不同有颌类脊椎动物中的存在，突出了其古老的根源和功能意义。虽然最初被描述为一种抗病毒因子，但随后的发现揭示了IFN-γ激活巨噬细胞并对细胞内病原体提供保护的强大能力，从而将其命名为“巨噬细胞激活因子”（macrophage-activating factor, MAF）。IFN-γ由各种淋巴亚群产生，包括T细胞（CD4αβ、CD8αβ和γδ）、自然杀伤（NK）细胞、恒定NKT（iNKT）细胞、粘膜相关恒定T（MAIT）细胞和1型先天淋巴细胞（ILC1）。这种多样的细胞来源强调了IFN-γ在协调针对感染的免疫反应中的重要性。此外，IFN-γ作用于巨噬细胞以外的广泛细胞，超过70%的人细胞类型表达对这种细胞因子作出反应所必需的受体和信号机制。
在与受体结合后，IFN-γ启动信号级联，最终转录数百个ISG（interferon-stimulated gene）。这些ISG编码多有助于抗菌防御的蛋白质，包括促进氧化、亚硝基化、细胞内病原体酸化以及剥夺必需营养素和金属的酶、离子通道和泵。此外，一些ISG破坏微生物膜，损害病原体进入或离开宿主细胞，或促进细胞内病原体的排出。对先天性IFN-γ免疫突变个体（统称为“孟德尔遗传分枝杆菌病易感性”（ "Mendelian susceptibility to mycobacterial disease, MSMD））的研究揭示了IFN-γ在人类宿主防御中的非冗余作用。这些基因缺陷影响IFN-γ的产生或反应，使个体容易受到一系列细菌、真菌和原生动物感染。令人惊讶的是，与MSMD相关的感染范围比小鼠研究预测的要窄，这突出了将动物模型应用为人类生物学的复杂性。
此外，中和IFN-γ的自身抗体的发现揭示了MSMD的自身免疫表型，其主要出现在东亚裔个体中。这些发现扩展了我们对细胞因子网络以及天然免疫和适应性免疫在对抗感染中的相互作用的理解。临床试验和观察性研究已经证明了外源性给予重组IFN-γ对1200多名患者，特别是免疫缺陷或耐多药感染患者的治疗潜力。在标准治疗失败的情况下，IFN-γ治疗已显示出对各种细菌、原生动物、病毒和真菌感染的辅助治疗效果。然而，作者建议对IFN-γ给药的剂量和时间保持谨慎，因为过量的IFN-γ水平可能会适得其反，并可能加剧免疫病理。IFN-γ治疗的潜在对象包括缺乏IFN-γ产生但能够对其作出反应的个体，如遗传缺陷、获得性免疫缺陷（如艾滋病、癌症）或特定感染期间IFN-γ生成能力的疾病选择性缺陷。
展望未来，作者指出了几种可探索的途径，包括了解IFN-γ与其他干扰素类型的进化差异，揭示转座元件和内源性逆转录病毒在形成IFN-γ诱导的基因表达中的作用，以及阐明尚未表征的ISG和微蛋白（microprotein）的功能。此外，研究IFN-γ对社会行为和认知功能的影响，以及利用新技术和疾病模型，可能可以产生新的治疗策略。
总之，IFN-γ是宿主抵御传染病的关键细胞因子，其产生和信号通路对协调抗菌反应至关重要。目前在理解其生理机制和治疗潜力方面取得了重大进展，正在进行的研究有望揭示IFN-γ多方面作用的新方面，并有助于制定对抗传染病的创新战略。
