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《高等真菌天然产物生物合成研究取得进展》

  • 来源专题：转基因生物新品种培育
  • 编译者： 雷洁
  • 发布时间：2016-05-09

  • 高等真菌由于特殊的生长方式和在生态环境中的重要作用，能够产生结构新颖多样并且具有良好生物活性的化合物，这些天然产物为药物和生物农药的开发提供了先导资源，例如杀菌剂strobilurins (嗜球果伞素)、抗生素pleuromutilins (截短侧耳素)、抗肿瘤的illudins (隐杯伞素)、抑制线虫的omphalotins等。随着基因组测序和生物信息技术的发展，天然产物生物合成研究取得了突破性的进展。但由于受遗传背景复杂、遗传操作困难等因素的制约，高等真菌天然产物的生物合成研究一直落后于细菌及低等真菌(Front. Microbiol. 2015, 6, 127)。

    综合运用有机化学以及生化与分子生物学技术，通过前体指导的生物合成，进一步研究了褐盖韧革菌中结构多样的混源萜类化合物的生物合成机制。首次在基因与酶学水平上确定了参与其中氧化脱羧关键反应的单氧化酶VibMO1，从而证实了长久以来的推测：异戊烯基取代的对苯二酚类化合物（有时也称之为混源萜meroterpenoids）很可能来源于异戊烯基取代的对羟基苯甲酸的氧化脱羧。单氧化酶VibMO1的发现，还为真核生物辅酶Q形成过程中催化类似反应的酶基因鉴定提供了重要线索。同时，该研究还证明了由异戊烯基对羟基苯甲醇通过发散生物合成途径(a divergent pathway)形成韧革菌素类混源萜，其中3-取代的γ丁内酯类化合物Vibralactone G (8)新颖的生物合成途径，还是首次在天然产物化学中报道。研究结果加深了对次生代谢产物结构多样性产生机制的认识，为天然产物的生物合成研究开辟了新的视野。此外，硕士生周慧等研究人员还从褐盖韧革菌克隆鉴定了能够催化FPP形成以δ-cadinol为主产物的倍半萜合酶BvCS，该酶很有可能参与褐盖韧革菌倍半萜Boreovibrins的生物合成。

  • 原文来源：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201510928/full
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  • 《真菌聚酮化合物组合生物合成研究取得新进展》
    • 来源专题：转基因生物新品种培育
    • 编译者：雷洁
    • 发布时间：2016-04-20
    • 聚酮化合物是天然产物中的一大家族，化学结构和生物活性多样，在农业和临床上具有重要价值，如杀虫剂阿维菌素和降血脂药洛伐他汀等。天然聚酮化合物一般要经过结构改造才能提高药效，但天然聚酮含有较多立体异构和取代基等复杂的化学结构，利用化学合成和修饰非常困难，因此，在阐明其生物合成途径的基础上，利用微生物代谢途径的多样性，通过不同合成模块的重新组合是实现复杂手性化合物结构改进和药效提高的有效措施。 大部分农业和临床使用的聚酮类化合物都来源于细菌，随着从细菌中筛选新型聚酮类化合物机率的降低，从真菌中获得聚酮化合物日益受到关注。在细菌和真菌中，分别有不同的聚酮生物合成系统。对于细菌聚酮化合物生物合成的机制研究比较深入，通过异源基因组合共表达，能够实现细菌聚酮抗生素的工程化合成，但对于真菌，由于其聚酮化合物程序化合成的机制研究不深入，目前还不能大规模实现真菌聚酮工程化的组合生物合成。 在研究真菌聚酮程序化生物合成机制和合成模块相互作用规律的基础上，通过重新组合具有抗癌、消炎、杀虫、提高植物耐热等生物活性的苯二酚内酯生物合成模块，在酿酒酵母中实现了活性提高的系列新型真菌聚酮化合物的一步合成。本研究继续拓宽真菌聚酮化合物组合生物合成的范围，通过苯二酚内酯合成模块与具有抗真菌生物活性的嗜氮酮合成模块的组合，生物合成了新型聚酮化合物。研究成果不仅为揭示天然聚酮类化合物的程序化生物合成机制奠定了重要理论基础，而且也为大规模实现新型真菌聚酮类抗生素的工程化生物合成提供了创新的方法。
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  • 《脂肽类天然产物Totopotensamides的生物合成研究取得新进展》
    • 来源专题：中国科学院文献情报系统—海洋科技情报网
    • 编译者：liguiju
    • 发布时间：2020-05-15
    • 中国科学院南海海洋研究所热带海洋生物资源与生态重点实验室（LMB）的研究团队在脂肽糖苷类抗生素Totopotensamides（TPMs）研究中取得新进展，研究成果近期发表于《ACS Chemical Biology》。 谭彬博士研究生和张庆波副研究员为该文章共同第一作者，张长生为通讯作者。谭彬还获得由ACS Chemical Biology专门配送的作者介绍（https://doi.org/10.1021/acschembio.0c00202）。 脂肽类天然产物是由非核糖体肽（NRPS）和聚酮（PKS）杂合途径合成的一类抗生素，结构中既含有亲水性氨基酸单元，又含有疏水性脂肪链，表现出抗菌、抗肿瘤和抗病毒等多种生物活性。早在二十世纪五十年代末，以粘菌素（colistin）和多粘菌素B（polymyxin B）为代表的脂肽类抗生素就获得了临床应用；达托霉素（daptomycin）自2003年上市以来，一直被认为是治疗由革兰氏阳性细菌引起的复杂皮肤感染和心内膜炎的最后一道屏障；另外，还有10多种脂肽类抗生素已上市或进入临床研究阶段。因此，脂肽类化合物具有良好的成药性、发展潜力和应用前景。 TPM A是从源自南海深海沉积物样品的链霉菌Streptomyces pactum SCSIO 02999中分离获得的一个脂肽糖苷类化合物，其结构中包括6个氨基酸（其中两个为非天然氨基酸）和一个含糖基化修饰的独特17碳脂肪链。前期研究中，研究团队通过转录调控策略在深海链霉菌SCSIO 02999中原位激活了TPM A的生物合成基因簇，通过转录调控策略，敲除两个负调控基因（totR3/totR5）和超表达一个正调控基因（totR1），在所获得的工程菌中实现了主产物TPM A的产量提高和一个磺酸化的新产物TPM C的分离鉴定（图1）；在糖基转移酶编码基因totG的基因敲除突变株中获得了苷元TPM B，证明了TotG负责在脂肪链上添加糖基（Organic Letters, 2017, 19, 5697-5700） 后续研究发现，原位激活的TPM A高产工程菌在传代发酵过程中不稳定，极易退化，不利于进行TPM A生物合成研究。研究人员采用细菌人工染色体（BAC）载体克隆表达策略，将TPM A基因簇在模式菌株S. lividans TK64中进行了异源表达，并通过调控基因工程和发酵条件优化使得TPM A的产量提高了约6倍，而且实现了稳定传代。TPM A中含有一个非天然氨基酸4-chloro-6-methyl-5,7-dihydroxyphenylglycine（ClMeDPG），推测其来源于前体3,5-dihydroxyphenylglycine（DPG）。DPG是一类非常重要的非天然氨基酸，是多种具有重要活性的糖肽类抗生素（如balhimycin、chloroeremomycin、vancomycin、ristocetin和teicoplanin等）的结构单元。研究人员通过DPG生物合成基因totC1-totC4的异源表达和氨基转移酶TotC4的体外生化实验阐明了DPG的合成途径，并确定了其绝对构型为S型；此外还通过基因敲除实验证明ClMeDPG生物合成中两个后修饰酶基因totH（卤化酶基因）和totM（甲基转移酶基因）的功能，并通过中间体的水解进一步确定了TPMs中DPG结构单元的绝对构型为S型，从而采用多重手段从多个角度纠正了文献报道中的R构型。但卤化酶TotH和甲基转移酶TotM对所测试的小分子底物没有催化活性。进一步进化树分析表明，TOTH和TOTM可能是在NRPS组装线上对底物行使在线修饰功能。 该研究为脂肽类天然产物TPM A的应用和开发奠定了基础，为复杂天然产物绝对构型的确定提供了新的方法和依据。 本研究得到国家自然科学基金（21472203）和广东省海洋经济发展专项基金（粤自然资合[2020]032号）的资助，前者支持TPM A的生物合成研究，后者注重TPM A相关的新药候选化合物的规模化制备和成药性评价研究。 　 相关论文信息：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acschembio.9b00997
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