《Mol Cell:科学家阐明卫星RNA诱发癌症的分子机制》

  • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者: hujm
  • 发布时间:2018-07-05
  • 一些人家里可能有卫星电视,但我们每个人体内细胞中都存在卫星DNA,在特定类型的癌症中,这些卫星DNA的拷贝(卫星RNAs)的水平会更高,比如乳腺癌和卵巢癌,那么这些卫星RNAs是否会诱发癌症?目前研究人员并不清楚。近日,一项刊登在国际杂志Molecular Cell上的研究报告中,来自索尔克研究所的研究人员通过对卫星RNAs进行研究发现,一种名为hSATa的特殊类型卫星RNA或许能够通过直接干预细胞中的DNA复制并且损伤DNA修复机制来诱发乳腺癌;相关研究结果表明,靶向作用卫星RNAs或能帮助研究人员开发新型疗法来治疗诸如乳腺癌和前列腺癌等多种癌症的新型疗法。

    研究者Tony Hunter表示,这项工作最有意思的一点就是其能够阐明RNA自身在癌症发生过程中也扮演着关键角色,也就意味着,并不是所有癌症都是因为异常蛋白质而引起的,同时这也给予了研究人员对抗癌症的新机会和思路。卫星RNAs是一种短链重复序列,其是来自于染色体中部或末端的DNA的拷贝,这些遗传分子并不会编码蛋白质,而且在成年人机体细胞中非常罕见,然而在恶性肿瘤中却比较常见,卫星RNAs在细胞中占到了所有RNA总量的50%,因此研究人员就想通过研究来阐明卫星RNAs与癌症发生的关系。

    这项研究中,研究人员选择hSATa来进行研究,因为hSATa在缺失BRCA1的人类和小鼠肿瘤中比较常见,BRCA1是一种肿瘤抑制蛋白,其在遗传性乳腺癌患者机体中处于突变状态。研究人员将这些RNAs(hSATa)注入到了培养皿中生长的人类细胞中,随后他们发现细胞中指示DNA损伤的蛋白质水平上升了,利用CRISPR基因编辑工具来增加细胞内内源性的卫星RNA的水平或许也能产生相同的效应,结果表明,损伤的关键或许与卫星RNA存在有关,而与细胞或许并无关联。

    研究者表示,复制的受损或许会诱发DNA损伤,细胞中的很多染色体都会出现明显的形状异常,这或许就是癌症发生的标志;接下来研究者在细胞中引入病毒,促进hSATa RNA进入小鼠的乳腺组织中,在这段时间里研究者发现小鼠乳腺中出现了肿瘤,很幸运的是,小鼠乳腺细胞存在多种抗癌机制,因此卫星RNAs或许就无法诱发小鼠出现癌症了。

    为了阐明在分子水平下所发生的事件,研究人员从小鼠细胞中分离到了hSATa RNA及其相关结合蛋白,他们发现,大部分的结合蛋白都属于DNA损伤修复网络中的成员,而这种网络也与BRCA1相关。当处于细胞分裂过程DNA进行复制时,BRCA1能够参与稳定整个复制结构,当其发生突变时,DNA的复制就会出错,而且由此产生的损害会诱发进一步突变,最终导致乳腺癌的发生,这项研究中,研究者发现,卫星RNA能够结合健康的BRCA1,同时还能干扰其稳定功能,从而阻断其复制,导致DNA损伤的发生。

    研究者指出,卫星RNAs或许是未来科学家们开发新型抗癌疗法的潜在靶点;2011年,研究人员发现,BRCA1的缺失会导致卫星RNAs以及染色体异常水平的增加,但研究人员并不清楚异常复制的RNA和癌症发生之间的关联。本文研究中,研究人员阐明了卫星RNAs干扰正常DNA复制的分子机制,这对于阐明癌症以及其它遗传性疾病发生的分子机制非常关键。

  • 原文来源:https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(18)30345-9
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  • 《科学家阐明HIV相关痴呆症发生的分子机制》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者:huangcui
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    • 近日,一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中,来自美国西北大学的研究人员通过研究首次鉴别除了引发HIV患者神经变性的分子过程,同时研究人员成功抑制了该病变过程。此前研究人员发现HIV患者大脑中β淀粉样蛋白的水平会升高,从而引发HIV相关的神经认知障碍(HAND),由于组合性抗逆转录病毒疗法能够明显减缓HIV的进展,因此有高达50%的患者都会表现出轻度的HAND症状,β淀粉样蛋白的积累被认为是多种类型痴呆症相关疾病患者神经变性发生的主要原因,尤其是阿尔兹海默病,但目前研究人员并不清楚为何HIV患者大脑中会产生β淀粉样蛋白,以及其如何诱发HAND的。 HIV并不会感染神经元,因为病毒并没有合适的受体,长期以来研究人员一直知道β淀粉样蛋白的水平会发生升高,但并不知道为何这种蛋白会过量产生以应对感染。这项研究中研究人员Naghavi及其同事就进行了一项大规模的实验寻找细胞中蛋白和Gag蛋白(HIV的重要蛋白)之间的相互作用关联,很多蛋白能够结合Gag,但其中有一种蛋白特别突出,即膜相关的淀粉样蛋白前体(app)能够被加工来制造具有毒性的β淀粉样蛋白。 研究者说道,我们都知道,APP是β淀粉样蛋白的前体,因此我们想要寻找APP,同时还在感染的巨噬细胞和小神经胶质细胞中发现APP转化成为β淀粉样蛋白的水平会增加。巨噬细胞和小神经胶质细胞是HIV能够感染的两类非神经性的大脑细胞,在这些细胞中,APP能干扰HIV的感染,而作为回应,HIV也会试图绕过这一障碍。在巨噬细胞和小神经胶质细胞感染期间,HIV的Gag蛋白会促进app的加工,从而降低细胞接收的耐受性,而这对于产生毒性β淀粉样蛋白或许具有一定的副作用。 研究者Naghavi表示,通过结合APP,Gag就会将其拖入细胞膜脂质筏区域中,在脂质筏区域就有酶类能够促进APP加工形成β淀粉样蛋白,这也是我们首次发现HIV能够克服巨噬细胞和小神经胶质细胞的APP所诱导的障碍。为了降低β淀粉样蛋白的积累,研究人员就能靶向作用分裂APP的酶类,即γ分泌酶,阻断app加工的抑制剂或能通过抑制感染和减少β淀粉样蛋白产生的双重过程来产生双重效应。 当药物阻断APP加工时,其就会降低β淀粉样蛋白的水平,并增加APP的水平,最后产生综合性效应,即降低神经变性的水平,同时维持APP原有的阻断感染的能力。这项研究中研究人员阐明了如何利用药物来阻断HIV的复制以及治疗HIV相关的痴呆症,后期他们还想通过研究阐明是否app会影响其它嗜神经性病毒的复制,比如寨卡病毒或巨细胞病毒等。然而将相关的研究结果转化成为能在患者机体中发挥作用的药物,或许还有很长一段路要走,具有期望效应的化合物或许对于人类机体有一定毒性,因此寻找一种能够调节γ分泌酶的无毒药物或许是研究人员下一阶段需要研究的重点。 HIV患者能够存活地更久或许要感谢目前更为有效的疗法,因此目前研究人员还需要解决HIV患者出现的相关慢性疾病,在联合抗逆转录病毒疗法的帮助下HIV患者能够过上类似于正常人的生活,但他们仍然会遭受诸如HAND等疾病的困扰,所以后期研究人员还需要通过进行更为深入的研究来开发改善HIV相关疾病的新型疗法。
  • 《Nat Microbiol:科学家阐明弯曲菌引发食物中毒的分子机制》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2018-04-20
    • 据世界卫生组织数据显示,弯曲菌是世界上引发细菌性食物中毒最常见的原因,每年在美国大约都有100万人以上会感染这种细菌,因此研究人员就非常有必要了解一下这种螺旋形状的细菌是如何诱发疾病的。弯曲菌能在家畜或家禽的肠道中生存,但并不会使这些动物患病,然而,当其进入人类机体中后就会引发严重的腹泻和腹部绞痛。 为了能帮助人们有效抵御弯曲菌引发的疾病,美国海军医学研究中心和约翰霍普金斯大学的研究人员招募了多名志愿者来检测新型疗法是否能够帮助机体有效抑制感染,在临床试验中研究人员让志愿者摄入弯曲菌,以便他们能够检测确定新型疗法是否能够帮助有效抵御弯曲菌诱发的感染。 近日,一项刊登在国际杂志Nature Microbiology上的研究报告中,来自乔治亚大学的研究人员就进行了更为深入的研究,研究人员并不是对感染的志愿者进行检测,而是对志愿者体内感染性样本中的细菌进行检测。研究者Stephen Trent表示,弯曲菌对人类健康有着深远的影响,因此理解其在人类机体中致病的分子机制非常重要。 理解致病性细菌在人类机体中的适应性机制或许能帮助研究者寻找细菌赖以生存的工具,而且未来研究人员也能以此为靶点来开发出杀灭致病菌的新型疗法。研究者发现,弯曲菌能够依赖许多基因来适应宿主机体并进行生存繁殖,这些基因能够促进细菌躲避机体的免疫反应,或者帮助细菌寻找有价值的营养物质来在宿主体内生长。 研究者Alex Crofts说道,弯曲菌在幼儿中引发的感染是持续性的,其常常与幼儿发育不良有关,而且还会诱发幼儿机体发育不良,进而导致其身体和认知障碍;研究人员通过研究将弯曲菌中超过1500个基因缩小到11个基因,这些基因与弯曲菌在机体中引发的持续性感染直接相关,值得注意的是,研究人员还发现,在细菌持续性感染期间,名为cipA的基因或许能帮助弯曲菌在人类细胞中进行侵袭。 最后研究者表示,他们希望能基于前期的研究结果,后期继续深入研究来开发出新型疗法治疗或抑制弯曲菌诱发的感染。