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《Nature：遭受SARS-CoV-2感染的肺部巨噬细胞中的炎小体激活可导致新冠肺炎》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2022-05-09

  • 在一项新的研究中，来自耶鲁大学的研究人员确定了导致冠状病毒SARS-CoV-2感染者出现严重疾病和死亡的一种特殊免疫反应途径。相关研究结果于2022年4月28日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Inflammasome activation in infected macrophages drives COVID-19 pathology”。

    科学家们已经知道，一旦SARS-CoV-2感染了肺部，它就会引发所谓的“细胞因子风暴（cytokine storm）”，即导致肺部致命炎症的过度活跃的免疫反应。在这项新的研究中，论文通讯作者、耶鲁大学医学院免疫生物学教授Richard Flavell、Flavell实验室博士后研究员Esen Sefik及其研究团队研究了SARS-CoV-2感染对经过改造后具备人类免疫系统的小鼠的影响。

    令人惊讶的是，他们发现不仅仅是肺上皮细胞，肺部中称为巨噬细胞的免疫细胞本身也可以携带SARS-CoV-2。当身体检测到这些细胞中的SARS-CoV-2时，作为免疫系统早期预警系统一部分的炎性体（inflammasome）就会产生并释放细胞因子IL-1和IL-18，促使这些免疫细胞自杀，以试图中止感染。然而，这些细胞因子也从血液中招募更多的炎症细胞到肺部，这推动了一个导致肺炎的恶性循环。

    Flavell教授说，“这就像一个广播系统，但在这种情况下，信息是致命性的。”

    在COVID-19的小鼠模型中，这些作者能够通过阻断NLPR3炎性体途径来拯救受感染的小鼠免患肺炎。在这种炎性体途径被阻断后，肺部巨噬细胞仍然被感染。他们发现，它们不再是炎症性的，因此不能促进破坏性的炎症水平。

    然而，这种救援的一个副作用是受感染的肺部巨噬细胞不再死亡，并因此释放出更多的SARS-CoV-2。这些作者说，尽管如此，阻断这种炎性体途径和抗病毒治疗联合使用可能提供一种治疗COVID-19肺炎和预防COVID -19严重病例的方法。

    Flavell说，尽管目前还没有获得批准的阻断NLPR3炎性体途径的药物，但是一些制药公司和生物技术公司正在开发这类药物。

    参考资料：

    1. Esen Sefik et al. Inflammasome activation in infected macrophages drives COVID-19 pathology. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04802-1.

    2. Immune system culprit in severe COVID cases found
    https://medicalxpress.com/news/2022-04-immune-culprit-severe-covid-cases-1.html

  • 原文来源：https://news.bioon.com/article/cf74e25759b0.html
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  • 《Immunity：某些肺部巨噬细胞可导致肺部遭受严重的病毒攻击》
    • 来源专题：中国科学院病毒学领域知识资源中心
    • 编译者：malili
    • 发布时间：2021-01-04
    • 2021年1月2日讯/生物谷BIOON/---在某些情况下，肺部中的免疫细胞会导致病毒攻击的恶化。在一项新的研究中，来自瑞典卡罗林斯卡学院的研究人员描述了不同种类的称为巨噬细胞的免疫细胞如何在肺部产生，以及其中的哪些巨噬细胞可能导致严重的肺部疾病。这些研究结果可能有助于在未来治疗COVID-19等疾病。相关研究结果于2020年12月30日在线发表在Immunity期刊上，论文标题为“Distinct developmental pathways from blood monocytes generate human lung macrophage diversity”。 肺部的结构使它们暴露在空气和血液中的病毒和细菌面前。作为一种免疫细胞，巨噬细胞保护肺部免受此类攻击。但在某些条件下，肺部巨噬细胞也可能导致严重的肺部疾病，如慢性阻塞性肺疾病（COPD）和COVID-19。到目前为止，对人类肺部巨噬细胞产生的研究还很有限。 巨噬细胞可以由不同起源的单核细胞发育而来，可分为遗传上不同的主要类型。在人类中，存在两种主要的单核细胞：“经典”CD14+单核细胞和“非经典”CD16+单核细胞。 在这项新的研究中，这些研究人员利用一种模型直接在活体肺部中研究肺部巨噬细胞的产生。这与研究单个细胞中基因活性的方法--RNA测序---相结合，发现了血液中的单核细胞如何成为人类肺部巨噬细胞。 论文通讯作者、卡罗林斯卡学院医学系副教授Tim Willinger说，“在我们的研究中，我们发现经典CD14+单核细胞迁移到气管和肺组织中，并转化为保护肺部健康和功能的巨噬细胞。我们还发现了一种特殊的单核细胞，即CD14+HLA-DRhi单核细胞，它们是介于血液单核细胞和气道巨噬细胞之间的中间免疫细胞。这些CD14+HLA-DRhi单核细胞可以离开血液循环，迁移到肺组织中。” 然而，非经典CD16+单核细胞在肺部的许多血管中发育成巨噬细胞，并不会迁移到肺组织中。 论文第一作者、Willinger实验室博士生Elza Evren说，“肺部的某些巨噬细胞很可能与一些严重的肺部疾病有关。比如，在呼吸道感染中，肺部中的单核细胞会发育成巨噬细胞，从而对抗病毒和细菌。但是，某种类型的巨噬细胞也可能促进严重的炎症和感染。” 在感染导致COVID-19的新型冠状病毒SARS-CoV-2的情况下，这些研究人员认为保护性、抗炎性的巨噬细胞被来自血液单核细胞的促炎性肺部巨噬细胞所取代。 Willinger说，“这些血液单核细胞衍生的巨噬细胞的存在在其他研究中已被证明与COVID-19患者的病情严重程度和肺部损伤的程度有关。重症COVID-19患者血液中的CD14+HLA-DRhi单核细胞也较少，这可能是因为它们从血液中移入肺部。鉴于它们在快速炎症反应中的重要作用，我们的研究结果表明，未来的治疗应该关注促炎性巨噬细胞和单核细胞，以减少重症COVID-19患者的肺部损伤和死亡率。”（生物谷 Bioon.com） 参考资料： 1.Elza Evren et al. Distinct developmental pathways from blood monocytes generate human lung macrophage diversity. Immunity, 2020, doi:10.1016/j.immuni.2020.12.003. 2.New research may explain severe virus attacks on the lungs https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-12/ki-nrm123020.php
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  • 《Cell子刊：流感病毒感染可导致造血干细胞激活，大量产生血小板，增加肺部血栓风险》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2022-10-24
    • 病毒引起的呼吸道感染可能危及生命。在一项新的研究中，来自德国保罗-埃利希研究所和海德堡大学的研究人员发现，仅限于肺部的流感病毒感染也会导致造血干细胞的激活和血小板的形成增加。血小板可导致血栓形成，这在COVID-19的严重病例中已得到证实。细胞因子IL-1和IL-6参与了造血干细胞激活的过程。相关研究结果发表在2022年10月4日的Cell Reports期刊上，论文标题为“Influenza A virus infection instructs hematopoiesis to megakaryocyte-lineage output”。 每年冬季都会有不同强度的流感爆发。它们是由流感病毒引起的。严重的流感感染病例与免疫系统脱轨、信使分子（细胞因子）过度释放引起的细胞因子风暴以及对肺细胞的损害有关。流感病毒感染可导致血管渗漏并引起血栓。这些反应与SARS-CoV-2冠状病毒引起的COVID-19严重病例相似。何时出现严重病例，发生这种情况时有哪些过程？许多细节尚不清楚。 严重流感病例的并发症包括血液中血小板数量减少和增加，这可能与血栓形成的机会增加有关。这些作者研究甲型流感病毒（H1N1）感染与血液或血小板的形成之间的关系。H1N1流感病毒是每年在德国流行的流感病毒之一。 流感病毒感染肺部及其对血液形成的影响 所有的血细胞，因此也包括所有的血小板，都是由能够产生血细胞的干细胞（造血干细胞，HSC）更新的。造血干细胞以静止状态存在于骨髓中。造血干细胞的命运在静止、自我更新和分化之间受到严格调节，以确保终身造血。 为了研究流感病毒感染对血液形成的影响，小鼠鼻内感染了流感病毒，随后对它们的造血干细胞的分化和细胞周期激活情况进行了调查。在急性流感病毒感染的头三天，血小板最初减少（血小板减少），但随后在血液中迅速上升到高于生理水平的水平（血小板增多）。这些迅速产生的血小板具有不成熟的外观（表型），并且更迅速地可被激活（高反应性）。 在感染后仅两天的成熟过程中发现了更多的造血干细胞（G1和S/G2/M细胞周期阶段）。造血干细胞的激活与肺部病毒滴度呈正相关，也就是说，攻击肺部的流感病毒越多，激活的造血干细胞就越多。减少流感病毒剂量的感染延迟了造血干细胞的激活，但不能阻止这种激活。在再生阶段，造血干细胞回到了静止阶段。这在接种流感疫苗的小鼠中发生的速度比其他小鼠组中快。 造血干细胞具有血小板前体细胞（platelet precursor）的典型标志物 为了澄清血小板如何能够如此迅速地产生，这些作者仔细观察了活化的造血干细胞的表型，发现造血干细胞的一个亚群已经带有血小板前体细胞---巨核细胞（megakaryocyte）---的典型标志物。具有这种表面表型的造血干细胞直接分化为巨核细胞，并产生血小板。它们跳过了之前的几个阶段。他们通过体外谱系追踪和骨髓移植证实这个造血干细胞亚群在流感病毒感染后在骨髓中迅速增殖。这些新产生的血小板比普通血小板更大，外观更不成熟，而且往往更迅速地激活，这可能导致肺部出现血栓的风险更高。 巨核细胞的快速分化过程确实已经被描述为紧急性巨核细胞生成（emergency megakaryopoiesis），这种情形发生在对系统性炎症或感染的反应中。然而，到目前为止，还没有人猜测这与局部病毒性呼吸道疾病有关。尽管小鼠的流感病毒感染仅限于呼吸道，但在受感染小鼠的骨髓中发现细胞因子IL-1和IL-6的水平增加。他们使用两组基因敲除小鼠：一组关闭了IL-1受体，另一组关闭了IL-6受体，发现这两种细胞因子在流感病毒感染期间对造血干细胞的激活和紧急性巨核细胞生成作出了决定性的贡献。 这些数据显示，即使是局部（非系统性）的病毒感染也会导致骨髓中血液形成的变化。在这个过程中形成的血小板会导致更高的血栓风险，尤其是在反应过度状态下的肺部。这可能会对流感病例产生重大影响。 参考资料： Marcel G.E. Rommel et al. Influenza A virus infection instructs hematopoiesis to megakaryocyte-lineage output. Cell Reports, 2022, doi:10.1016/j.celrep.2022.111447.
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