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《霍奇金淋巴瘤的新型药物和免疫侵袭。》

  • 来源专题：实验室生物安全
  • 编译者： 苑晓梅
  • 发布时间：2019-12-08

  • brentuximab vedotin（BV）和PD-1抑制剂nivolumab和pembrolizumab的批准极大地改善了复发或难治性（R / R）经典霍奇金淋巴瘤（HL）患者的预后。为了提高长期疾病控制率和降低后期毒性，目前正在与化疗药物联合治疗的早期阶段对这些药物进行测试。在R / R设置中，我们对HL对免疫逃逸和治疗抗性的各种机制的不断了解，刺激了越来越多的合理设计的联合试验。除BV和PD-1阻滞剂外，其他新颖疗法也显示出令人鼓舞的初步结果，包括靶向药物，例如CD25抗体-药物偶联物ADCT-301，以及细胞疗法，包括CD30嵌合抗原受体T细胞和爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV） ）指导的细胞毒性T细胞。这些试验以及预后和预测性生物标志物的快速发展，应推动更多的突破，这些突破有望在将来为HL患者提供更安全，更有效的疗法。

  • 原文来源：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31808827
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    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-08-13
    • 根据中国新药研发监测数据库（CPM）显示，协和发酵麒麟株式会社的Poteligeo（mogamulizumab）在今天通过了美国FDA的突破性疗法认定和优先审评。适应症为接受过至少一次全身性疗法的复发或难治性蕈样真菌病（mycosis fugoides， MF）或塞扎里综合症（Sezary syndrome， SS）成年患者。 在众多类型的非霍奇金淋巴瘤中，有一种亚型叫做皮肤T细胞淋巴瘤。其中，MF与SS是这种疾病最为常见的两种类型。患者的皮肤上会有标志性的恶性T淋巴细胞出现。随着病情的推移，这种疾病最终可能会影响到皮肤、血液、淋巴结、以及脏器。 一、MF/SS流行病学 非霍奇金淋巴瘤是由于淋巴细胞癌变导致的癌症。在我国其发病率远高于霍奇金淋巴瘤。其中，蕈样真菌病（mycosis fungoides， MF）和塞扎里综合症（Sezary’s syndrome， SS）是癌变淋巴细胞影响皮肤的非霍奇金淋巴瘤类型。SS为MF的红皮病亚型，占原发性皮肤淋巴瘤的75%。MF/SS是最常见的类型，约占所有皮肤恶性淋巴瘤的50%左右，其他类型的T细胞淋巴瘤约占25%，包括CD30、CD30-的大T细胞淋巴瘤和多形性小中T细胞淋巴瘤。 二、Poteligeo市场分析 Poteligeo（mogamulizumab）是协和发酵麒麟株式会社研发的人源化CC趋化因子受体4（CCR4）单克隆抗体。CCR4属于趋化因子受体家族，已知是2个趋化因子CCL12和CCL17的受体，主要表达于调节T细胞和辅助T细胞上的G蛋白偶联受体（GPCR）。 在调节性T细胞上的CCR4在配体的刺激下，调控调节性T细胞的功能，从而参与调节性T细胞对机体炎症反应的控制和抗肿瘤免疫反应的抑制；而过表达在外周T细胞白血病/淋巴瘤细胞上的CCR4，则是一个特异性的药物靶点。 因此，从理论上来讲，以CCR4为靶点开发的药物能够通过阻断表达在调节性T细胞上的CCR4实现对机体免疫疾病和实体瘤的治疗，并能够通过靶向过表达在外周T细胞白血病/淋巴瘤细胞上的CCR4实现对癌细胞的精确杀伤。 日本协和发酵麒麟选择CCR4开发抗体药物，应当是考虑到了T细胞白血病/淋巴瘤（ATL）在日本的发病情形。ATL的主要发病原因是I型T细胞嗜淋巴细胞病毒（HTLV-1），这种病毒的感染主要分布在日本西南部、西非、加勒比海等地区。在日本，这种病毒的携带者估计达100万以上，其中一小部分人会患ATL。ATL对标准化疗耐受，目前没有特别有效的治疗手段，病人的5年生存率仅为14%。每年有约有700-1000日本人死于ATL。也是基于此，Mogamulizumab的适应症范围，很可能可以扩大。 迄今为止，只有Mogamulizumab一种靶向于GPCR的单抗类药物获批上市。除今日获FDA批准外，mogamulizumab在2012年3月30日获日本厚生劳动省批准上市，用于复发或难治型CCR4阳性的成人T细胞白血病/淋巴瘤的治疗。 随着单抗类药物开发技术的进步，GPCR成为药物开发的热点。目前认为，可以成为药物靶点的GPCR约为370个。针对GPCR靶点，抗体药物所起到作用主要是阻断胞外信号对靶点的激活，调控由靶点介导的胞内信号传导。目前主要工作集中于肿瘤学、炎症性疾病、自体免疫性疾病及代谢性疾病；另外也有很多研发项目在感染性疾病、疼痛、偏头疼和纤维化等领域开展。 三、Poteligeo对我国的意义 作为一类重要的药物靶点分子，GPCR在药物开发领域吸引着越来越多的关注，特别是在单抗药物开发领域。在靶向GPCR蛋白的单克隆抗体研发方面，国内企业弯道超车，走到国际前沿，是可以实现的。 一方面，相对于生长因子受体、细胞因子等靶点，GPCR类靶点对于抗体药物研发来说尚未被充分开垦，由于其构效关系的复杂性，对于这这一类靶点的药学性质的研究还比较浅显；从全球产品线来看，普遍处于早期阶段，且竞争还远未到激烈的程度。国内企业若能重视这方面的研发，在较为成熟的靶点上快速跟进，同时与从事GPCR蛋白研究的科研机构（如上海科技大学iHuman研究所、中国科学院上海药物所）开展深入合作，从蛋白机制和结构入手挖掘早期项目，则有望占领一席之地。 另一方面，国内的生物药尤其是抗体药的研发，正越来越受到政策的鼓励和资本的追捧，越来越多的海外人才选择归国创业；同时国内的基础研究特别是结构生物学研究，也迅速崛起。在这样的大背景下，基于GPCR蛋白的抗体药物研发，必然会受到足够的重视。
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