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《霍奇金淋巴瘤的新型药物和免疫侵袭。》

  • 来源专题：实验室生物安全
  • 编译者： 苑晓梅
  • 发布时间：2019-12-08

  • brentuximab vedotin（BV）和PD-1抑制剂nivolumab和pembrolizumab的批准极大地改善了复发或难治性（R / R）经典霍奇金淋巴瘤（HL）患者的预后。为了提高长期疾病控制率和降低后期毒性，目前正在与化疗药物联合治疗的早期阶段对这些药物进行测试。在R / R设置中，我们对HL对免疫逃逸和治疗抗性的各种机制的不断了解，刺激了越来越多的合理设计的联合试验。除BV和PD-1阻滞剂外，其他新颖疗法也显示出令人鼓舞的初步结果，包括靶向药物，例如CD25抗体-药物偶联物ADCT-301，以及细胞疗法，包括CD30嵌合抗原受体T细胞和爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV） ）指导的细胞毒性T细胞。这些试验以及预后和预测性生物标志物的快速发展，应推动更多的突破，这些突破有望在将来为HL患者提供更安全，更有效的疗法。

  • 原文来源：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31808827
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  • 《非霍奇金淋巴瘤新药获FDA突破性疗法认定和优先审评》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-08-13
    • 根据中国新药研发监测数据库（CPM）显示，协和发酵麒麟株式会社的Poteligeo（mogamulizumab）在今天通过了美国FDA的突破性疗法认定和优先审评。适应症为接受过至少一次全身性疗法的复发或难治性蕈样真菌病（mycosis fugoides， MF）或塞扎里综合症（Sezary syndrome， SS）成年患者。 在众多类型的非霍奇金淋巴瘤中，有一种亚型叫做皮肤T细胞淋巴瘤。其中，MF与SS是这种疾病最为常见的两种类型。患者的皮肤上会有标志性的恶性T淋巴细胞出现。随着病情的推移，这种疾病最终可能会影响到皮肤、血液、淋巴结、以及脏器。 一、MF/SS流行病学 非霍奇金淋巴瘤是由于淋巴细胞癌变导致的癌症。在我国其发病率远高于霍奇金淋巴瘤。其中，蕈样真菌病（mycosis fungoides， MF）和塞扎里综合症（Sezary’s syndrome， SS）是癌变淋巴细胞影响皮肤的非霍奇金淋巴瘤类型。SS为MF的红皮病亚型，占原发性皮肤淋巴瘤的75%。MF/SS是最常见的类型，约占所有皮肤恶性淋巴瘤的50%左右，其他类型的T细胞淋巴瘤约占25%，包括CD30、CD30-的大T细胞淋巴瘤和多形性小中T细胞淋巴瘤。 二、Poteligeo市场分析 Poteligeo（mogamulizumab）是协和发酵麒麟株式会社研发的人源化CC趋化因子受体4（CCR4）单克隆抗体。CCR4属于趋化因子受体家族，已知是2个趋化因子CCL12和CCL17的受体，主要表达于调节T细胞和辅助T细胞上的G蛋白偶联受体（GPCR）。 在调节性T细胞上的CCR4在配体的刺激下，调控调节性T细胞的功能，从而参与调节性T细胞对机体炎症反应的控制和抗肿瘤免疫反应的抑制；而过表达在外周T细胞白血病/淋巴瘤细胞上的CCR4，则是一个特异性的药物靶点。 因此，从理论上来讲，以CCR4为靶点开发的药物能够通过阻断表达在调节性T细胞上的CCR4实现对机体免疫疾病和实体瘤的治疗，并能够通过靶向过表达在外周T细胞白血病/淋巴瘤细胞上的CCR4实现对癌细胞的精确杀伤。 日本协和发酵麒麟选择CCR4开发抗体药物，应当是考虑到了T细胞白血病/淋巴瘤（ATL）在日本的发病情形。ATL的主要发病原因是I型T细胞嗜淋巴细胞病毒（HTLV-1），这种病毒的感染主要分布在日本西南部、西非、加勒比海等地区。在日本，这种病毒的携带者估计达100万以上，其中一小部分人会患ATL。ATL对标准化疗耐受，目前没有特别有效的治疗手段，病人的5年生存率仅为14%。每年有约有700-1000日本人死于ATL。也是基于此，Mogamulizumab的适应症范围，很可能可以扩大。 迄今为止，只有Mogamulizumab一种靶向于GPCR的单抗类药物获批上市。除今日获FDA批准外，mogamulizumab在2012年3月30日获日本厚生劳动省批准上市，用于复发或难治型CCR4阳性的成人T细胞白血病/淋巴瘤的治疗。 随着单抗类药物开发技术的进步，GPCR成为药物开发的热点。目前认为，可以成为药物靶点的GPCR约为370个。针对GPCR靶点，抗体药物所起到作用主要是阻断胞外信号对靶点的激活，调控由靶点介导的胞内信号传导。目前主要工作集中于肿瘤学、炎症性疾病、自体免疫性疾病及代谢性疾病；另外也有很多研发项目在感染性疾病、疼痛、偏头疼和纤维化等领域开展。 三、Poteligeo对我国的意义 作为一类重要的药物靶点分子，GPCR在药物开发领域吸引着越来越多的关注，特别是在单抗药物开发领域。在靶向GPCR蛋白的单克隆抗体研发方面，国内企业弯道超车，走到国际前沿，是可以实现的。 一方面，相对于生长因子受体、细胞因子等靶点，GPCR类靶点对于抗体药物研发来说尚未被充分开垦，由于其构效关系的复杂性，对于这这一类靶点的药学性质的研究还比较浅显；从全球产品线来看，普遍处于早期阶段，且竞争还远未到激烈的程度。国内企业若能重视这方面的研发，在较为成熟的靶点上快速跟进，同时与从事GPCR蛋白研究的科研机构（如上海科技大学iHuman研究所、中国科学院上海药物所）开展深入合作，从蛋白机制和结构入手挖掘早期项目，则有望占领一席之地。 另一方面，国内的生物药尤其是抗体药的研发，正越来越受到政策的鼓励和资本的追捧，越来越多的海外人才选择归国创业；同时国内的基础研究特别是结构生物学研究，也迅速崛起。在这样的大背景下，基于GPCR蛋白的抗体药物研发，必然会受到足够的重视。
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  • 《Science | JAK抑制剂联合免疫疗法治疗霍奇金淋巴瘤》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-06-22
    • 2024年6月21日，斯克利普斯研究所John R. Teijaro、明尼苏达大学Veronika Bachanova共同通讯在Science发表题为JAK inhibition enhances checkpoint blockade immunotherapy in patients with Hodgkin lymphoma的文章，示了一种使用JAK抑制剂增强癌症免疫疗法的新方法。研究表明，在临床前模型和复发或难治性霍奇金淋巴瘤患者中，将JAK抑制剂ruxolitinib与检查点阻断免疫疗法相结合可显著改善疗效。 该团队的调查始于高通量筛选，确定JAK抑制剂是慢性病毒感染模型中T细胞功能衰竭的有力救星。以ruxolitinib为研究对象，他们发现ruxolitinib在不影响病毒控制的情况下增加了病毒特异性T细胞的数量和功能。这种意想不到的免疫增强效应促使作者对癌症模型进行了探索。 在结肠癌和肺癌等小鼠肿瘤模型中，ruxolitinib与检查点抑制剂协同作用，显著改善肿瘤控制。令人惊讶的是，ruxolitinib增加了肿瘤浸润淋巴细胞并增强了其激活状态。研究人员发现，ruxolitinib正在将髓系细胞从免疫抑制表型重新编程为免疫刺激表型。MDSC显示出抑制基因的表达减少和MHC-II的增加，表明抗原呈递能力提高。深入研究后，研究小组发现ruxolitinib的作用超出了肿瘤微环境。在骨髓和血液中，中性粒细胞和单核细胞在抑制基因程序中表现出类似的减少。值得注意的是，许多下调的基因是G-CSF的靶点，而G-CSF是MDSC发展中的关键细胞因子。这表明ruxolitinib可以通过抑制G-CSF和相关细胞因子下游过度的JAK-STAT信号传导来防止抑制性编程。 将这些发现转化为临床，研究人员对先前检查点抑制剂治疗失败的霍奇金淋巴瘤患者进行了一项将ruxolitinib与PD-1抑制剂nivolumab联合的I期试验。结果令人震惊——53%的患者有反应，31.5%的患者完全缓解。考虑到患者群体经过大量预处理后的难治性，这些结果尤其令人印象深刻。对患者样本的相关研究显示，ruxolitinib治疗显著降低了循环MDSC和中性粒细胞与淋巴细胞的比例，反映了临床前的发现。重要的是，有反应的患者显示出CD163和S100A8/9等抑制性髓系标志物的下降幅度更大。即使在nivolumab治疗后，这些变化的持续性也表明ruxolitinib诱导了持久的髓系重编程。 这项研究挑战了JAK抑制剂作为纯免疫抑制剂的传统观点。相反，当与检查点阻断相结合时，作者揭示了它们增强抗肿瘤免疫的潜力。通过对髓系细胞进行重新编程并保留淋巴细胞功能，JAK抑制提供了一种克服免疫疗法耐药性的新策略。随着我们继续解开肿瘤免疫微环境的复杂性，这项工作展示了以新的视角重新审视已知药物如何能够在癌症治疗方面取得意想不到的突破。
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