《针对新冠病毒SARS-CoV-2/COVID-19,Science期刊最新研究进展一览(第6期)》

  • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 发布时间:2020-12-01
  • 自2019年12月8日以来,中国湖北省武汉市报告了几例病因不明的肺炎。大多数患者在当地的华南海鲜批发市场工作或附近居住。在这种肺炎的早期阶段,严重的急性呼吸道感染症状出现了,一些患者迅速发展为急性呼吸窘迫综合征 (acute respiratory distress syndrome, ARDS)、急性呼吸衰竭和其他的严重并发症。2020年1月7日,中国疾病预防控制中心(China CDC)从患者的咽拭子样本中鉴定出一种新型冠状病毒,最初被世界卫生组织(WHO)命名为2019-nCoV。大多数2019-nCoV肺炎患者的 症状较轻,预后良好。到目前为止,一些患者已经出现严重的肺炎,肺水肿,ARDS或多器官功能衰竭和死亡。

    2020年2月11日,世卫组织将这种疾病病重命名为2019年冠状病毒病(COVID-19)。同一天,负责分类和命名病毒的的国际病毒分类学委员会的冠状病毒研究小组在bioRxiv上发表了一篇文章,指出该研究小组已经决定,新型冠状病毒2019-nCoV是导致2002-2003年爆发严 重急性呼吸综合征(SARS)冠状病毒(SARS-CoV)的变种。因此,将这种新病原体重新命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2号(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2),或SARS-CoV-2。值得注意的一点是,尽管国际病毒分类委员会冠状病毒研究小组将 病毒命名为SARS-CoV-2,但该研究小组主席John Ziebuhr认为这个名字(SARS-CoV-2)和SARS(严重急性呼吸综合征,也称非典型肺炎)没有关联。不过,这种病毒的重新命名引起了不少争议。据《科学》网站报道,世界卫生组织不满意SARS-CoV-2这个名字,而且不打 算采用此名称。

    冠状病毒可引起多种动物的多系统感染。在此之前已有6种冠状病毒可以感染人类,它们主要引起人类的呼吸道感染:两种高度致命性的冠状病毒,即严重急性呼吸道综合征(SARS)冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征(MERS)冠状病毒(MERS-CoV);4种可导致温 和的上呼吸道疾病的冠状病毒,即HCoV-OC43、HCoV-229E、HCoV-NL63和HCoV-HKU1。

    基于此次疫情给中国和全世界带来严重的危害,小编针对Nature期刊上发表的2019-nCoV/COVID-19研究进行一番梳理,以飨读者。

    1.Science论文解读!湖南省年初的新冠病毒传播存在大量的异质性,隔离措施成功阻断该地区的病毒传播
    doi:10.1126/science.abe2424

    在一项新的研究中,来自中国复旦大学、湖南省疾病预防控制中心、美国国家卫生研究院和印第安纳大学公共卫生学院等研究机构的研究人员基于通过广泛的监测和接触者追踪工作收集的细化流行病学信息,重建了截至2020年4月3日湖南省所有已确认的SARS-CoV-2感染者之间的传播链。相关研究结果于2020年11月24日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Transmission heterogeneities, kinetics, and controllability of SARS-CoV-2”。论文通讯作者为复旦大学公共卫生学院的余宏杰(Hongjie Yu)教授和美国国家卫生研究院的Kaiyuan Sun博士。

    这些作者确定了驱动传播异质性的人口、临床和行为因素,并评估了干预措施如何调节传播网络的拓扑结构。此外,他们重建了SARS-CoV-2在典型感染过程中的感染谱(infectiousness profile),并估计了通过基于个体和人群的干预措施控制疫情的可行性。

    根据中国湖南患者和接触者的详细追踪数据,这些作者发现80%的继发感染可追溯到15%的SARS-CoV-2原发感染,这表明存在大量的传播异质性。传播风险与接触时间和社会互动的密切程度呈正相关,并受到人口统计学和临床因素的调节。封锁增加了家庭和家庭中的传播风险,而隔离减少了所有类型接触者的风险。针对典型SARS-CoV-2患者重建的感染谱在症状出现前达到峰值。建模结果表明,由于这种病毒的特定传播动力学,控制SARS-CoV-2疫情需要病例隔离、接触者隔离和人群水平干预措施的协同作用。

    总的来说,这些作者发现病例隔离成功地阻断了湖南地区密切接触者的传播,估计有4.3%的传播发生在SARS-CoV-2患者被隔离后。在这种情况下,所有SARS-CoV-2感染者无论临床严重程度如何都在专门的医院进行医学隔离管理,而接触者则在指定的医学观察中心进行隔离。然而,在家中进行自我隔离可能并不那么有效,预计继续传播的比例应该更高。

    2.Science详解:失之桑榆,收之东隅!常见的刺突蛋白突变D614G让新冠病毒高效复制,更快传播,但同时也可能让它对疫苗更加敏感
    doi:10.1126/science.abe8499

    在一项新的研究中,来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校、威斯康星大学麦迪逊分校、日本国立传染病研究所和东京大学的研究人员证实冠状病毒SARS-CoV-2发生的一种称为D614G的突变使得这种病毒能够在世界范围内迅速传播,但是这种发生在刺突蛋白(S蛋白)上的突变也可能使得这种病毒对疫苗更加敏感。相关研究结果于2020年11月12日在线发表在Science期刊上,论文标题为“SARS-CoV-2 D614G variant exhibits efficient replication ex vivo and transmission in vivo”。

    这种发生D614G突变的SARS-CoV-2毒株(下称D614G毒株)出现在欧洲,并已成为世界上最常见的毒株。这项研究显示,D614G毒株的复制速度更快,比最初在中国扩散的SARS-CoV-2毒株更具传播性。这些研究结果中也有亮点:虽然D614G毒株传播速度更快,但在动物研究中,它与更严重的疾病无关,而且该毒株对抗体药物的中和作用略微更加敏感。因此,这项研究提供了一些关于SARS-CoV-2如何进化的首批具体发现。

    3.Science:新研究估计肯尼亚的新冠病毒抗体总体血清阳性率为4.3%
    doi:10.1126/science.abe1916

    在一项新的研究中,来自肯尼亚和英国的研究人员通过分析肯尼亚各地献血者的血液样本,估计到2020年6月,肯尼亚4.3%的人携带针对SARS-CoV-2冠状病毒的抗体,当时曾预计肯尼亚会有很多人死于COVID-19,但实际并没有出现如此大规模的死亡。相关研究结果于2020年11月11日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Seroprevalence of anti–SARS-CoV-2 IgG antibodies in Kenyan blood donors”。

    这些作者说,这表明SARS-CoV-2暴露情况比肯尼亚基于病例的监测所显示的更为广泛。他们的结果将有助于指导该地区的大流行病应对,在该地区,封锁的经济影响---包括它破坏了妇女和儿童的常规医疗护理的方式---已被证明是特别严重的。

    4.Science:新研究表明新冠病毒可在水貂和人类之间双向传播
    doi:10.1126/science.abe5901

    在一项新的研究中,来自荷兰鹿特丹大学医学院等多家研究机构的研究人员对荷兰16个水貂养殖场爆发疫情的SARS-CoV-2冠状病毒的全基因组测序显示,这种病毒在人与水貂之间以及水貂与人之间传播。相关研究结果于2020年11月10日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Transmission of SARS-CoV-2 on mink farms between humans and mink and back to humans”。

    这些作者说,这种病毒最初是从人类传入的,此后又不断进化。他们写道,“在水貂和其他鼬科动物物种中进行更多的研究对于了解这些物种是否有可能成为SARS-CoV-2的储存库非常重要。”

    5.Science:此前已经存在的抗体有助于保护儿童免受新冠病毒感染
    doi:10.1126/science.abe1107

    弗朗西斯·克里克研究所和伦敦大学学院的研究人员发现,在普通感冒冠状病毒感染期间由免疫系统产生的某些抗体也可以靶向SARS-CoV-2,并可能针对新病毒株赋予一定程度的保护。相关研究结果发表在《Science》杂志上。

    对病毒感染作出反应后,免疫系统会产生抗体来对抗病毒。这些抗体在感染后会在血液中保留一段时间,如果再次感染,它们可以再次抵抗病毒。 在这项研究中,科学家们发现,尽管从未感染过这种病毒,但某些人,尤其是儿童,其血液中的抗体对SARS-CoV-2有反应。这些抗体可能是暴露于其他冠状病毒的结果,这些冠状病毒会引起普通感冒,并且与SARS-CoV-2具有结构相似性。

    研究人员在开发针对COVID-19的高度敏感的抗体测试时发现了这一发现。为了了解他们的化验测试效果如何,他们将COVID-19患者的血液与未患该疾病的患者进行了比较。令人惊讶的是,他们发现一些未暴露于SARS-CoV-2的人血液中含有可识别该病毒的抗体。为了证实他们的发现,他们分析了2011年至2018年大流行之前收集的300多个血液样本。结果表明,几乎所有样品都具有与普通感冒冠状病毒反应的抗体。但是,一小部分成年供体(约十分之一)也具有与SARS-CoV-2交叉反应的抗体。值得注意的是,这种交叉反应性抗体在6至16岁儿童的血液样本中发现的频率更高。

    6.Science:美洲驼纳米抗体有望成为对抗新冠病毒的强大武器
    doi:10.1126/science.abe4747

    在一项新的研究中,来自美国匹兹堡大学的研究人员描述了一种从美洲驼(llama)身上提取小型的但极其强大的SARS-CoV-2抗体片段的新方法,这种抗体片段可以被制成可吸入的治疗剂,具有预防和治疗COVID-19的潜力。相关研究结果于2020年11月5日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Versatile and multivalent nanobodies efficiently neutralize SARS-CoV-2”。

    这些特殊的称为“纳米抗体(nanobody)”的美洲驼抗体比人类抗体小得多,在中和SARS-CoV-2病毒方面的效果要好很多倍。它们也更稳定。论文共同通讯作者、匹兹堡大学细胞生物学助理教授Yi Shi博士说,“大自然是我们最好的发明家。我们开发的技术以前所未有的规模调查中和SARS-CoV-2的纳米抗体,这使得我们能够迅速发现数千种具有无与伦比的亲和力和特异性的纳米抗体。”

    7.Science:从头设计的蛋白诱饵在体外阻断新冠病毒感染,在体内保护仓鼠免受感染
    doi:10.1126/science.abe0075

    Neoleukin医疗公司(Neoleukin Therapeutics, Inc.,下称Neoleukin公司)是一家利用复杂的计算方法从头设计蛋白药物的生物制药公司。如今,在一项新的研究中,Neoleukin公司描述了旨在治疗或预防SARS-CoV-2感染的新分子。相关研究结果于2020年11月5日在线发表在Science期刊上,论文标题为“De novo design of potent and resilient hACE2 decoys to neutralize SARS-CoV-2”。

    新型冠状病毒SARS-CoV-2导致2019年冠状病毒病(COVID-19),如今正在全球肆虐。这项研究详细介绍了从头设计的蛋白诱饵(protein decoy)的过程,这些蛋白诱饵高亲和力地结合SARS-CoV-2刺突蛋白(S蛋白),从而阻止S蛋白与病毒受体hACE2结合,而这种受体是SARS-CoV-2感染人体细胞所必需的。

    据报道,这些经过优化的高稳定性蛋白诱饵与这种病毒结合,从而阻止它进入宿主细胞。先导分子NL-CVX1(CTC-445.2d)被证明可以防止多种人类细胞系遭受SARS-CoV-2感染,并保护仓鼠免受这种病毒感染后出现的严重后果。预防性鼻内给送这些蛋白诱饵可让所有接受致命剂量SARS-CoV-2挑战的仓鼠存活下来。

    8.Science:揭示超强效的合成纳米抗体中和新冠病毒机制
    doi:10.1126/science.abe3255

    在一项新的研究中,来自美国加州大学旧金山分校等研究机构的研究人员通过筛选酵母表面展示文库(含有大于2×109种合成纳米抗体序列)中与S蛋白胞外结构域(ectodomain)结合的纳米抗体序列,分离出中和SARS-CoV-2的单域抗体(纳米抗体)。

    这些作者利用SARS-CoV-2 S蛋白的一种突变形式(SpikeS2P)作为抗原。SpikeS2P缺乏S1和S2结构域之间的两个蛋白切割位点之一,并引入两个突变和一个三聚化结构域(trimerization domain)来稳定S蛋白的融合前构象。他们用生物素或用荧光染料标记SpikeS2P,并通过多轮筛选---先是通过磁珠结合随后通过荧光活化细胞分选---来选择展示纳米体的酵母。相关研究结果近期发表在Science期刊上,论文标题为“An ultrapotent synthetic nanobody neutralizes SARS-CoV-2 by stabilizing inactive Spike ”。

    三轮筛选产生了21个独特的结合SpikeS2P的纳米抗体,而且ACE2胞外结构域(ACE2-Fc)的二聚体构造体可降低这种结合。这些纳米抗体分为两类。第I类纳米抗体结合RBD并直接与ACE2-Fc竞争(图1B)。这一类的典型例子是纳米抗体Nb6,它可与SpikeS2P和RBD单独结合,结合常数KD分别为210nM和41nM。第II类纳米抗体,以纳米抗体Nb3为例,它结合SpikeS2P (KD=61nM),但不显示与RBD单独结合。在存在过量ACE2-Fc的情况下,Nb6和其他I类纳米抗体的结合完全被阻断,而Nb3和其他II类纳米抗体的结合则适度下降。这些结果表明,I类纳米抗体以RBD为靶点阻断ACE2结合,而II类纳米抗体以其他表位为靶点。事实上,表面等离子共振(SPR)实验表明I类和II类纳米抗体可以同时结合SpikeS2P。

    9.Science:大多数人对SARS-CoV-2产生强劲的抗体反应,而且这种抗体反应至少在5个月内保持相对稳定
    doi:10.1126/science.abd7728

    在一项新的研究中,来自美国西奈山伊坎医学院的研究人员发现绝大多数感染轻度到中度COVID-19的人都会产生强大的抗体反应,这种抗体反应至少在5个月内保持相对稳定。此外,他们还发现这种抗体反应与人体中和(或者说杀灭)SARS-CoV-2(导致COVID-19疾病的冠状病毒)的能力相关。相关研究结果于2020年10月28日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Robust neutralizing antibodies to SARS-CoV-2 infection persist for months”。

    论文共同通讯作者、西奈山伊坎医学院疫苗学教授Florian Krammer博士说,“虽然有些报告说针对这种病毒的抗体很快就会消失,但是我们发现恰恰相反:90%以上轻度或中度患病的人都会产生足以中和这种病毒的抗体反应,而且这种抗体反应会维持多个月。发现针对SARS-CoV-2的抗体反应的稳健性,包括它的持久性和中和作用,对于让我们能够有效地监测社区的血清阳性率并确定保护我们免受再感染的抗体的持续时间和水平至关重要。这对有效的疫苗开发至关重要。”

    10.Science:重大突破!蛋白Neuropilin-1是SARS-CoV-2感染的宿主因子
    doi:10.1126/science.abd3072

    在一项新的研究中,来自英国布里斯托大学和澳大利亚昆士兰大学等研究机构的研究人员取得一项重大突破:他们可能发现了SARS-CoV-2冠状病毒具有高度传染性并能在人体细胞中迅速传播的原因。这些发现描述了SARS-CoV-2感染人体细胞的能力是如何通过抑制剂阻断一种新发现的病毒与宿主相互作用来降低的,这有助人们开发出一种潜在的抗病毒治疗方法。相关研究结果于2020年10月20日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Neuropilin-1 is a host factor for SARS-CoV-2 infection”。与可引起普通感冒和轻度呼吸道症状的其他冠状病毒的不同的是,作为导致COVID-19疾病的病原体,SARS-CoV-2具有很强的传染性和传播性。在此之前,关于SARS-CoV-2为什么容易感染呼吸系统以外的大脑和心脏等器官的主要问题仍未得到解答。

    在这项突破性的研究中,布里斯托大学生命科学学院的Peter Cullen教授、Yohei Yamauchi博士、Boris Simonetti博士和James Daly博士及其合作者们利用多种方法发现SARS-CoV-2能识别人体细胞表面上的一种名为神经纤毛蛋白1(neuropilin-1, NRP1)的蛋白,以促进病毒感染。

    Yamauchi、Simonetti和Cullen解释道,“在研究SARS-CoV-2刺突蛋白的序列时,我们被一个小的氨基酸序列所震惊,这个序列似乎模仿了在人类蛋白中发现的与NRP1相互作用的蛋白序列。这使得使我们提出了一个简单的假设:SARS-CoV-2的刺突蛋白是否能与NRP1结合以帮助这种病毒感染人类细胞?令人兴奋的是,在应用一系列结构和生化方法时,我们能够确定SARS-CoV-2的刺突蛋白确实与NRP1结合。一旦我们确定这种刺突蛋白与NRP1结合,我们就能够证实这种相互作用可增强SARS-CoV-2对体外培养的人体细胞的入侵。重要的是,通过使用单克隆抗体(简称单抗)--实验室构建的类似于天然抗体的蛋白---或一种阻断这种相互作用的选择性药物,我们能够降低SARS-CoV-2感染人体细胞的能力。这凸显我们的发现在对抗COVID-19方面的潜在治疗价值。”

    11.Science:重大突破!蛋白Neuropilin-1促进新冠病毒进入和感染人体细胞
    doi:10.1126/science.abd2985

    新型冠状病毒SARS-CoV-2导致2019年冠状病毒病(COVID-19),如今正在全球肆虐。众所周知,SARS-CoV-2是通过受体ACE2感染宿主细胞的。在一项新的研究中,来自德国神经退行性疾病研究中心、慕尼黑工业大学、哥廷根大学医学中心和芬兰赫尔辛基大学等研究机构的研究人员发现神经纤毛蛋白1(neuropilin-1, NRP1)是一种可以促进SARS-CoV-2进入细胞内部的因子。NRP1定位于呼吸道和嗅觉上皮,这可能是一个重要的战略定位,但却有助于SARS-CoV-2的感染和传播。相关研究结果于2020年10月20日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Neuropilin-1 facilitates SARS-CoV-2 cell entry and infectivity”。论文通讯作者为慕尼黑工业大学的Mikael Simons和赫尔辛基大学的Giuseppe Balistreri。

    利用实验室培养的细胞、模拟SARS-CoV-2的人工病毒以及天然存在的病毒进行的实验表明,在ACE2存在的情况下,NRP1能够促进病毒感染。通过用抗体特异性阻断NRP1,这种病毒感染可被抑制。Simons解释说,“如果你把ACE2看作是进入细胞的一扇门,那么NRP1可能是引导这种病毒进入这扇门的一个因素。ACE2在大多数细胞中的表达水平很低。因此,这种病毒不容易找到进入细胞的门。诸如NRP1之类的其他因素可能是帮助这种病毒进入细胞的必要因素。”

    12.Science:从结构上分析候选新冠疫苗NVAX-CoV2373中的全长刺突蛋白
    doi:10.1126/science.abe1502

    在一项新的研究中,来自美国斯克利普斯研究所的研究人员描述了一种先进的候选SARS-CoV-2 S疫苗(NVAX-CoV2373)的结构,这种候选疫苗是基于包括跨膜结构域(TM)和胞质尾区(cytoplasmic tail, CT)的全长S蛋白(氨基酸残基1~1273)开发的。相关研究结果近期发表在Science期刊上,论文标题为“Structural analysis of full-length SARS-CoV-2 spike protein from an advanced vaccine candidate”。

    作为这种候选疫苗中的最终构建体,SARS-CoV-2-3Q-2P也在S1/S2多碱性切割位点(polybasic cleavage site,即含有多个精氨酸残基的切割位点,其中精氨酸是碱性氨基酸)上进行修饰,使之从原先的RRAR突变为QQAQ,从而使得它具有蛋白酶抗性,与此同时在S2融合核心的K986和V987残基处进行2个脯氨酸替换以增强它的稳定性,从而产生SARS-CoV-2 3Q-2P-FL蛋白。

    从昆虫细胞中表达和纯化的3Q-2P-FL蛋白,在0.01%(v/v)聚山梨酯80(PS 80)洗涤剂中配制。为了表征3Q-2P-FL免疫原的结构完整性,这些研究人员在Matrix-M佐剂存在的情况下,对在PS 80下重建的3Q-2P-FL进行了阴性染色电镜成像,从而再现了正在人类中测试的疫苗配方。这种成像显示这种三聚体3Q-2P-FL蛋白以游离三聚体或多三聚体玫瑰花结(multi-trimer rosette)的形式存在,后者含有多达14个三聚体而且它们的跨膜结构域封闭在PS 80洗涤剂的胶束核(micellar core)中。NVAX-CoV2373纳米颗粒疫苗配方中的3Q-2P-FL蛋白紧密簇聚可能导致比单独的可溶性三聚体更强的免疫反应,这一点类似于其他的病毒糖蛋白免疫原(流感病毒的HA蛋白和RSV病毒的 F蛋白)。

    13.Science:全球200名科学家们通力合作揭示SARS-CoV-2、SARS-CoV-1和MERS-CoV冠状病毒的共同弱点
    doi:10.1126/science.abe9403

    近日,一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中,来自乔治亚州立大学等机构的科学家们通过研究发现,三种致命的冠状病毒:SARS-CoV-2、SARS-CoV-1和MERS-CoV都有共同的弱点,比如会频繁劫持细胞中的信号通路,这或许有望帮助研究人员寻找有效广泛抑制冠状病毒感染的潜在靶点和疗法。

    在过去20年里,全球面临着三种致命性的冠状病毒,即SARS-CoV-2、SARS-CoV-1和MERS-CoV,而SARS-CoV-2所诱发的COVID-19在全球引起了疾病的大流行,目前在全球已经感染了3700多万人,而且造成了100多万人死亡。这项研究中,研究人员通过研究确认了冠状病毒之间的共性,并解释了多个共同的细胞过程和蛋白靶点,其或能作为新型靶点帮助开发当前和未来冠状病毒感染大流行的治疗性和干预性措施。

    这项研究是由来自6个国家14个领先的研究机构中将近200名科学家们合作完成的;此前研究中,研究人员识别了超过300个能与SARS-CoV-2蛋白相互作用的宿主蛋白,这项研究中,研究人员想进一步研究筛选出拥有能改变病毒生长能力的特殊宿主蛋白。研究者Christopher Basler说道,我们至少发现了20个宿主基因所编码的蛋白产物能明显改变感染的宿主细胞产生病毒的水平,这些蛋白质或许就能作为开发治疗性干预措施的潜在靶点,比如,如果某一种细胞蛋白是病毒有效生长所需要的,那么抑制细胞中特殊蛋白的药物或能减缓病毒的感染过程。

    14.Science:揭示抗体混合物REGN-COV2有望预防和治疗新冠肺炎
    doi:10.1126/science.abe2402

    如今,在一项新的研究中,通过在这两篇论文的基础上进行扩展,研究人员发现这种抗体鸡尾酒无论是预防性还是治疗性施用,都给模拟SARS-CoV-2感染的不同病理的动物模型带来了益处。相关研究结果于2020年10月9日在线发表在Science期刊上,论文标题为“REGN-COV2 antibodies prevent and treat SARS-CoV-2 infection in rhesus macaques and hamsters”。

    在Johanna Hansen等人和Alina Baum等人在今年6月发表在Science期刊上的两篇确定并表征了一种双抗体疗法的论文的基础上,Baum及其同事们在表现出轻度COVID-19症状的恒河猴和表现出更严重COVID-19症状(包括体重快速下降)的金仓鼠中测试了这种称为REGN-COV2的抗体鸡尾酒。

    这些研究人员说,当在SARS-CoV-2病毒挑战三天前进行REGN-COV2给药时,这种治疗几乎完全阻止了恒河猴体内的病毒感染。他们指出,这种能力“相当于或超过了与最近使用相同动物模型的疫苗疗效研究中显示的效果”。

    15.Science:史上最大规模接触者追踪研究发现儿童和年轻人是传播新冠病毒的关键
    doi:10.1126/science.abd7672; doi:10.1126/science.abe9707

    新型冠状病毒SARS-CoV-2导致2019年冠状病毒病(COVID-19),如今正在全球肆虐。对印度50多万暴露于SARS-CoV-2的人进行的一项新研究表明这种病毒的持续传播只由一小部分感染者推动。此外,儿童和年轻人(特别是在家庭中)在传播这种病毒方面发挥的作用可能比之前的研究所确定的更大。相关研究结果于2020年9月30日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Epidemiology and transmission dynamics of COVID-19 in two Indian states”。

    在这项新的研究中,来自美国普林斯顿环境研究所、约翰-霍普金斯大学、加州大学伯克利分校的研究人员与印度东南部的泰米尔纳德邦和安得拉邦的公共卫生官员合作,追踪了575071名接触过84965例SARS-CoV-2确诊病例的人的感染途径和死亡率。这是世界上针对任何一种疾病进行的最大规模的接触者追踪研究。

    论文第一作者、普林斯顿环境研究所高级研究学者Ramanan Laxminarayan说,这项新的研究是首项捕捉COVID-19在多大程度上依赖于“超级传播(superspreading)”的大型研究。超级传播指的是一小部分感染人群将病毒传递给更多的人。这些作者发现,71%的感染者没有感染任何接触者,而仅有8%的感染者导致了60%的新感染病例。

    Laxminarayan说,“我们的研究展示了我们所知道的任何传染病中最大规模的超级传播经验证明。当人们在研究COVID-19的传播时,超级传播事件是规则而不是例外,无论是在印度还是可能在所有受影响的地方。”

    这些作者报告说,这些发现为COVID-19在印度等国家的传播和致命性提供了广泛的洞察力--印度经历了超过96000例COVID-19死亡事件,在这些国家,资源有限的人群发病率高。他们发现,在印度与冠状病毒相关的死亡平均发生在住院后6天,而在美国,这一数字为13天。另外,印度因冠状病毒而死亡的人群一直集中在50~64岁的人中,比美国60岁以上的高危人群略显年轻。

相关报告
  • 《针对新冠病毒SARS-CoV-2/COVID-19,Nature期刊最新研究进展一览(第5期)》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 发布时间:2020-12-01
    • 自2019年12月8日以来,中国湖北省武汉市报告了几例病因不明的肺炎。大多数患者在当地的华南海鲜批发市场工作或附近居住。在这种肺炎的早期阶段,严重的急性呼吸道感染症状出现了,一些患者迅速发展为急性呼吸窘迫综合征 (acute respiratory distress syndrome, ARDS)、急性呼吸衰竭和其他的严重并发症。2020年1月7日,中国疾病预防控制中心(China CDC)从患者的咽拭子样本中鉴定出一种新型冠状病毒,最初被世界卫生组织(WHO)命名为2019-nCoV。大多数2019-nCoV肺炎患者的 症状较轻,预后良好。到目前为止,一些患者已经出现严重的肺炎,肺水肿,ARDS或多器官功能衰竭和死亡。 2020年2月11日,世卫组织将这种疾病病重命名为2019年冠状病毒病(COVID-19)。同一天,负责分类和命名病毒的的国际病毒分类学委员会的冠状病毒研究小组在bioRxiv上发表了一篇文章,指出该研究小组已经决定,新型冠状病毒2019-nCoV是导致2002-2003年爆发严 重急性呼吸综合征(SARS)冠状病毒(SARS-CoV)的变种。因此,将这种新病原体重新命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2号(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2),或SARS-CoV-2。值得注意的一点是,尽管国际病毒分类委员会冠状病毒研究小组将 病毒命名为SARS-CoV-2,但该研究小组主席John Ziebuhr认为这个名字(SARS-CoV-2)和SARS(严重急性呼吸综合征,也称非典型肺炎)没有关联。不过,这种病毒的重新命名引起了不少争议。据《科学》网站报道,世界卫生组织不满意SARS-CoV-2这个名字,而且不打 算采用此名称。 冠状病毒可引起多种动物的多系统感染。在此之前已有6种冠状病毒可以感染人类,它们主要引起人类的呼吸道感染:两种高度致命性的冠状病毒,即严重急性呼吸道综合征(SARS)冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征(MERS)冠状病毒(MERS-CoV);4种可导致温 和的上呼吸道疾病的冠状病毒,即HCoV-OC43、HCoV-229E、HCoV-NL63和HCoV-HKU1。 基于此次疫情给中国和全世界带来严重的危害,小编针对Nature期刊上发表的2019-nCoV/COVID-19研究进行一番梳理,以飨读者。 1.Nature:构建出SARS-CoV-2感染的人远端肺类器官模型 doi:10.1038/s41586-020-3014-1 在一项新的研究中,来自美国斯坦福大学医学院等研究机构的研究人员以成人肺泡上皮细胞II型(AT2)或KRT5+基底细胞为来源,培育出长期不含饲养细胞的化学限定性远端肺祖细胞培养物:远端肺类器官(organoid)。相关研究结果于2020年11月25日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Progenitor identification and SARS-CoV-2 infection in human distal lung organoids”。 AT2细胞类器官表现出AT1转分化潜能,而基底细胞类器官产生的管腔内排列有分化的棒状细胞(club cell)和纤毛细胞。对基底细胞类器官的KRT5+基底细胞进行单细胞分析揭示了一个独特的ITGA6+ITGB4+有丝分裂细胞群体,它们的增殖可进一步产生一个TNFRSF12Ahi细胞亚群,这个细胞亚群含有大约10%的KRT5+基底细胞,簇集在终末细支气管内,并表现出丰富的克隆性类器官(clonogenic organoid)生长活性。构建出的远端肺类器官具有顶端朝外的极性,这将ACE2展示在暴露的外表面上,从而促进SARS-CoV-2感染AT2细胞和基底细胞培养物,并鉴定出棒状细胞是一个新的可被这种病毒感染的目标群体。对人远端肺进行长期不含饲养细胞的类器官培养,并结合单细胞分析,确定了未预想到的基底细胞功能异质性,并建立了一种简便的人远端肺感染(包括与COVID-19相关的肺炎)的体外类器官模型。 2.Nature:构建出一种计算机模型,可以准确预测新冠肺炎在美国10个大型城市的传播情况 doi:10.1038/s41586-020-2923-3 在一项新的研究中,来自美国斯坦福大学和西北大学的研究人员构建出一种计算机模型,并利用这种模型通过分析驱动感染风险的三个因素---人们在一天中去了哪里,停留了多长时间,以及有多少其他人在同一时间访问同一地点---准确预测了今年春天COVID-19在美国10个主要城市的传播情况。相关研究结果于2020年11月10日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Mobility network models of COVID-19 explain inequities and inform reopening”。 这项研究合并了人口统计学数据、流行病学估计和匿名手机位置信息,似乎证实了大多数COVID-19传播发生在“超级传染源(superspreader)”场所,比如全方位服务的餐馆、健身中心和咖啡馆,在那里,人们长时间地呆在狭小的空间里。这些研究人员说,他们的模型可以作为官员们的工具,通过揭示新感染和销售损失之间的权衡,帮助他们在重新开始营业(比如在20%或50%的营业能力下)时尽量减少COVID-19的传播。 论文共同作者、坦福大学人文与科学学院社会学教授David Grusky说,这种预测能力特别有价值,这是因为它针对少数族裔和低收入人群不成比例的感染率背后的因素提供了有用的新见解。他说,“在过去,这些差异被认为是由已存在的医疗状况和不平等的医疗服务驱动的,而我们的模型表明,人群流动模式也有助于推动这些不成比例的风险。” 3.Nature:利用K18-hACE2小鼠评估COVID-19发病机制 doi:10.1038/s41586-020-2943-z 在2003-2004年SARS流行期间,由于受感染的小鼠只产生了轻微的疾病,美国爱荷华大学的研究人员和其他人构建出表达hACE2的转基因小鼠(即K18-hACE2小鼠)。K18-hACE2小鼠在细胞角蛋白18编码基因的启动子的驱动下表达hACE2,而且主要是在上皮细胞中表达。受到SARS-CoV感染的K18-hACE2小鼠患上不好处理的脑炎和轻度肺炎。SARS-CoV-2和SARS-CoV都使用hACE2,但在患者的疾病表现中显示出差异。SARS-CoV-2感染上呼吸道的程度比SARS-CoV更大。SARS-CoV-2已经与嗅觉丧失、味觉丧失、血栓形成和肺血管内皮损伤、心脏和神经系统疾病以及儿童和青少年中的多系统炎症等临床表现相关。基于这些观察,爱荷华大学的研究人员推断SARS-CoV-2感染的K18-hACE2小鼠也可能显示出发病机制的差异。 在一项新的研究中,爱荷华大学的Paul B. McCray Jr和Stanley Perlman及其同事们展示了K18-hACE2小鼠对COVID-19疾病的研究和治疗的效用。他们发现SARS-CoV-2感染K18-hACE2小鼠会引起剂量依赖性的致死性呼吸道疾病,其特征类似于严重的人类COVID-19,包括弥漫性肺泡损伤、炎症细胞浸润、组织损伤、肺血管损伤和死亡,其中,有一部分小鼠会因出现脑部感染而死亡。相关研究结果近期发表在Nature期刊上,论文标题为“COVID-19 treatments and pathogenesis including anosmia in K18-hACE2 mice”。 SARS-CoV-2感染的K18-hACE2小鼠重现了许多在COVID-19患者中观察到的发现,因而提供了一个有用的模型来研究发病机制和评估干预措施。 4.Nature:新研究指出超过170万纽约人感染新冠病毒,而且这种病毒早在2月底就已存在于纽约 doi:10.1038/s41586-020-2912-6 新型冠状病毒SARS-CoV-2导致2019年冠状病毒病(COVID-19),如今正在全球肆虐。在一项新的对今年2月初至7月采集的1万多份血浆样本进行的回顾性监测研究中,来自美国西奈山伊坎医学院的研究人员报告,SARS-CoV-2早在今年3月1日纽约市首例COVID-19病例被证实之前就已经存在于该市。他们的研究发现,超过170万纽约人---约占全市人口的20%--已经感染了这种病毒,而且这种病毒的感染死亡率接近1%,比流感的死亡率高10倍。相关研究结果于2020年11月3日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Repeated cross-sectional sero-monitoring of SARS-CoV-2 in New York City”。 在3月8日结束的一周内,纽约市感染病例急剧增加,随后在3月15日结束的一周内,COVID-19死亡病例大幅增加。纽约州于3月22日实施了一项待在家中的命令,此后纽约市的每日病例数开始趋于稳定,然后在4月和5月出现下降。论文共同通讯作者、西奈山伊坎医学院病理学副教授Emilia Mia Sordillo博士说,在3月初当地流行病开始出现时,几乎没有检测能力,但是,“我们如今知道许多无症状病例和轻度到中度的病例可能没有被发现。在这项新的研究中,我们旨在了解普通人群和寻求紧急护理的人的感染动态。” 5.Nature:65岁以下人群的COVID-19死亡人数更可能衡量一个国家的新冠病毒传播率 doi:10.1038/s41586-020-2918-0 在一项新的研究中,来自英国剑桥大学和法国巴斯德研究所等研究机构的研究人员发现鉴于不同国家的老年人口中报告的COVID-19死亡率存在很大差异,简单地比较不同国家的死亡总数可能会对SARS-CoV-2(一种导致COVID-19疾病的冠状病毒)的基本传播水平产生误导。相关研究结果于2020年11月2日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Age-specific mortality and immunity patterns of SARS-CoV-2”。 这项研究强调了欧洲养老院发生的大规模COVID-19疫情,以及一些亚洲和南美国家可能出现的失踪死亡事件,如何扭曲了老年群体的COVID-19死亡数据,使得对这一流行病规模的国家间比较不准确。这些作者表示,报告65岁以下人群死于COVID-19的情况可能要可靠得多,因此可以更清楚地了解这种病毒的基本传播情况,并能更好地进行国家间比较---这对指导政府试图控制COVID-19的策略至关重要。 6.Nature:通过构建肺部类器官和结肠类器官鉴定出新冠病毒抑制剂 doi:10.1038/s41586-020-2901-9 人们迫切需要利用人类疾病相关的细胞构建新的模型,来研究SARS-CoV-2生物学特性和促进药物筛选。鉴于SARS-CoV-2主要感染呼吸道,在一项新的研究中,来自美国威尔康奈尔医学院、芝加哥大学、哥伦比亚大学和中国上海交通大学等研究机构的研究人员利用人多能性干细胞(human pluripotent stem cell, hPSC)开发出一种肺部类器官(lung organoid)模型(下称hPSC-LO)。相关研究结果近期发表在Nature期刊上,论文标题为“Identification of SARS-CoV-2 Inhibitors using Lung and Colonic Organoids”。 hPSC-LO,特别是肺泡II型样细胞,可被SARS-CoV-2感染,并在SARS-CoV-2感染后表现出强劲的趋化因子表达,这与COVID-19患者中观察到的情况相似。这些患者中近25%的人也有胃肠道症状,这与更糟糕的COVID-19临床结果相关。与此同时,作为对hPSC-LO的补充,这些研究人员也利用hPSC构建出结肠类器官(hPSC-CO)来探究结肠细胞对SARS-CoV-2感染的反应。他们发现,多种结肠细胞类型,特别是肠上皮细胞(enterocyte),表达ACE2,并且可被SARS-CoV-2感染。 利用hPSC-LO,这些研究人员对美国食品药品管理局(FDA)批准的药物进行了高通量筛选,并鉴定出SARS-CoV-2的细胞进入抑制剂,包括伊马替尼(imatinib)、霉酚酸(mycophenolic acid, MPA)和盐酸阿的平(quinacrine dihydrochloride, QNHC)。这些药物在生理相关水平下的处理显著抑制了SARS-CoV-2对hPSC-LO和hPSC-CO的感染。 7.Nature:刺突蛋白突变D614G改变了新冠病毒的适应性 doi:10.1038/s41586-020-2895-3 在一项新的研究中,来自美国德克萨斯大学的研究人员通过基因改造让SARS-CoV-2毒株USA-WA1/2020携带D614G突变,并描述了它的影响。他们发现D614G通过提高这种毒株的感染力,增强了它在人肺上皮细胞和原代人气道组织中的复制。相关研究结果近期发表在Nature期刊上,论文标题为“Spike mutation D614G alters SARS-CoV-2 fitness”。 感染了G614变体的仓鼠在鼻腔洗液和气管中而不是在肺部中产生了较高的传染性病毒滴度,这就证实了之前的临床证据发现:D614G突变增加了COVID-19患者上呼吸道的病毒载量,并可能增加传播。 来自受到D614变体感染的仓鼠的血清对G614病毒变体的中和滴度适度高于对D614病毒变体的中和滴度,这表明(i)这种突变可能不会降低临床试验中疫苗对COVID-19的保护能力,(ii)应针对传播中的G614病毒变体进行治疗性抗体检测。结合临床发现,这项研究强调了这种突变在病毒传播、疫苗疗效和抗体治疗中的重要性。 8.Nature:一种新型筛查算法或能将COVID-19的检测成本降低20倍! doi:10.1038/s41586-020-2885-5 近日,一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中,来自爱丁堡大学等机构的科学家们通过研究开发了一种新型的数学算法,其对大规模群体进行COVID-19筛查的成本要比单独进行检测便宜20倍左右。研究者表示,应用这种新算法或能一次性对多个样本进行检测,从而就减少了所需的检测总数,并能降低人群进行COVID-19筛查的成本。 研究者表示,这种新方法或能使早期发现疾病爆发变得更加容易,而且初步研究结果也表明,当大多数人COVID-19检测结果呈现阴性时,该方法在识别阳性病例上或许会更加有效;研究者表示,这种名为超立方算法(hypercube algorithm)的新方法目前正在非洲进行首次测试。研究人员从单个棉拭子中提取少量样本,随后混合进行测试,他们表示,即使在混合了99个阴性样本后,他们也能检测到其中掺入的单个阳性样本。 如果最初的测试结果强调混合的样本中包含阳性样本的话,那么研究者就能利用新算法来设计后续的一系列实验,这样就能帮助研究者从混合样本中找到单一的阳性拭子,从而就能快速识别出感染COVID-19的个体。如果初次测试结果表明混合样本中并没有阳性样本,则研究者就不需要进行后续的测试了。研究者表示,这种新算法最适合进行一般人群的常规筛查,而并非针对单一患者,同时还能帮助明显降低人群的检测成本。 9.Nature:详细绘制新冠病毒中和抗体的结合位点,有助开发新的治疗策略 doi:10.1038/s41586-020-2852-1 新型冠状病毒SARS-CoV-2导致2019年冠状病毒病(COVID-19),如今正在全球肆虐。在一项新的研究中,来自美国加州理工学院等研究机构的研究人员描述了针对这种病毒的多种抗体的特征,并鉴定出那些最有效地中和这种病毒的抗体。抗体是人体为应对感染而产生的蛋白。最终,他们希望像这项研究中描述的强效抗体可以作为治疗或预防COVID-19的药物。相关研究结果于2020年10月12日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“SARS-CoV-2 neutralizing antibody structures inform therapeutic strategies”。论文通讯作者为加州理工学院生物学与生物工程系的Pamela Björkman教授。论文第一作者为加州理工学院生物学与生物工程系博士后研究员Christopher Barnes。 一个人可以产生数百或数千种不同的抗体变体来对抗包括病毒在内的任何病原体或外来物,这会导致个人和人群中的抗体具有广泛的多样性。有些抗体比其他抗体更能阻止病毒入侵。想一想一个拳击手与对手交手的众多方式:打脸的一拳比打腿的一拳更有可能击倒对手。当一种抗体有效地使得病毒无法感染细胞---可以说是把它击倒了--这种抗体就是所谓的“中和抗体”。 10.Nature:新冠候选疫苗BNT162b1可引发强劲的人体抗体反应和TH1 T细胞反应 doi:10.1038/s41586-020-2814-7 最近,来自美国辉瑞公司的研究人员报道了一项正在进行的安慰剂对照、观察者单盲(observer-blinded)的1/2期2019年冠状病毒病(COVID-19)疫苗(称为BNT162b1)临床试验的安全性、耐受性和抗体反应数据(Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2639-4)。该临床试验涉及45名年龄在18岁至55岁之间的健康成年人。其中的一半人被随机选择注射低、中、高剂量的BNT162b1,而另一半人注射 “假疫苗”安慰剂。它的临床结果表明这种候选疫苗在参与者中引起了强大的免疫反应,而且剂量越大,免疫反应越强。注射第二剂“加强”疫苗也会增强免疫系统的反应。 在一项新的研究中,这些研究人员在18~55岁的健康成年人中开展了第二项非随机的开放标签的BNT162b1疫苗1/2期临床试验,评估了这些参与者接种BNT162b1疫苗后的抗体反应和T细胞反应。相关研究结果于2020年9月30日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“COVID-19 vaccine BNT162b1 elicits human antibody and TH1 T-cell responses”。 两剂1至50μg的BNT162b1引起了强劲的CD4+ T细胞反应、CD8+ T细胞反应和强烈的抗体反应,结合RBD的IgG抗体浓度明显高于COVID-19患者恢复期血清样本盘(convalescent sample panel)中的抗体浓度。第43天时的血清SARS-CoV-2中和几何平均滴度为COVID-19患者恢复期血清样本盘的0.7倍(1μg)至3.5倍(50μg)。 免疫血清广泛地中和了具有不同SARS-CoV-2刺突蛋白变体的假病毒。大多数参与者具有偏向于1型辅助性T细胞(TH1)的T细胞免疫反应,而且他们的RBD特异性的CD8+ T细胞和CD4+T细胞发生扩增。很大比例的RBD特异性CD8+ T细胞和CD4+ T细胞产生干扰素γ(IFN-γ)。 11.Nature:震惊!重症新冠肺炎的主要遗传风险因素竟来自尼安德特人 doi:10.1038/s41586-020-2818-3 在一项新的研究中,德国马克斯-普朗克进化人类学研究所的Hugo Zeberg和Svante Paabo研究了一组与感染冠状病毒SARS-CoV-2的患者住院和呼吸衰竭的风险较高有关的基因,发现一些人从尼安德特人祖先(Neanderthal ancestor)那里遗传的基因可能会增加他们罹患重症COVID-19的可能性。相关研究结果于2020年9月30日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“The major genetic risk factor for severe COVID-19 is inherited from Neanderthals”。 这两名研究人员确定这些基因属于一个基因组合,或者说单倍型(haplotype),很可能来自尼安德特人。这种单倍型在欧洲约有16%的人口和南亚一半的人口中发现,而在非洲和东亚则不存在。
  • 《针对新冠病毒SARS-CoV-2/COVID-19,Cell期刊最新研究进展一览(第6期)》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 发布时间:2020-12-01
    • 自2019年12月8日以来,中国湖北省武汉市报告了几例病因不明的肺炎。大多数患者在当地的华南海鲜批发市场工作或附近居住。在这种肺炎的早期阶段,严重的急性呼吸道感染症状出现了,一些患者迅速发展为急性呼吸窘迫综合征 (acute respiratory distress syndrome, ARDS)、急性呼吸衰竭和其他的严重并发症。2020年1月7日,中国疾病预防控制中心(China CDC)从患者的咽拭子样本中鉴定出一种新型冠状病毒,最初被世界卫生组织(WHO)命名为2019-nCoV。大多数2019-nCoV肺炎患者的 症状较轻,预后良好。到目前为止,一些患者已经出现严重的肺炎,肺水肿,ARDS或多器官功能衰竭和死亡。 2020年2月11日,世卫组织将这种疾病病重命名为2019年冠状病毒病(COVID-19)。同一天,负责分类和命名病毒的的国际病毒分类学委员会的冠状病毒研究小组在bioRxiv上发表了一篇文章,指出该研究小组已经决定,新型冠状病毒2019-nCoV是导致2002-2003年爆发严 重急性呼吸综合征(SARS)冠状病毒(SARS-CoV)的变种。因此,将这种新病原体重新命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2号(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2),或SARS-CoV-2。值得注意的一点是,尽管国际病毒分类委员会冠状病毒研究小组将 病毒命名为SARS-CoV-2,但该研究小组主席John Ziebuhr认为这个名字(SARS-CoV-2)和SARS(严重急性呼吸综合征,也称非典型肺炎)没有关联。不过,这种病毒的重新命名引起了不少争议。据《科学》网站报道,世界卫生组织不满意SARS-CoV-2这个名字,而且不打 算采用此名称。 冠状病毒可引起多种动物的多系统感染。在此之前已有6种冠状病毒可以感染人类,它们主要引起人类的呼吸道感染:两种高度致命性的冠状病毒,即严重急性呼吸道综合征(SARS)冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征(MERS)冠状病毒(MERS-CoV);4种可导致温 和的上呼吸道疾病的冠状病毒,即HCoV-OC43、HCoV-229E、HCoV-NL63和HCoV-HKU1。 基于此次疫情给中国和全世界带来严重的危害,小编针对Cell期刊上发表的2019-nCoV/COVID-19研究进行一番梳理,以飨读者。 1.Cell:从轻度新冠中恢复的人体可维持新冠病毒特异性的免疫记忆至少3个月 doi:10.1016/j.cell.2020.11.029 在一项新的研究中,来自美国华盛顿大学医学院等研究机构的研究人员对从轻度COVID-19中恢复的个体进行了纵向评估,以确定他们是否产生和维持多方位的SARS-CoV-2特异性免疫记忆。这些康复的个体产生了SARS-CoV-2特异性IgG抗体、中和血浆、记忆B细胞和记忆T细胞,并持续了至少三个月。相关研究结果于2020年11月23日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Functional SARS-CoV-2-specific immune memory persists after mild COVID-19”。 这些作者的数据进一步显示产生SARS-CoV-2特异性IgG的记忆B细胞随时间的增加而增加。此外,SARS-CoV-2特异性记忆淋巴细胞表现出与强效抗病毒功能相关的特征:记忆T细胞分泌细胞因子,并在抗原再次遇到时发生增殖,而记忆B细胞表达的受体当以单克隆抗体表达时能够中和病毒。 2.Cell论文详解在SARS-CoV-2感染和细胞因子休克综合征中,TNF-α和IFN-γ引发炎症细胞死亡、组织损伤和死亡机制 doi:10.1016/j.cell.2020.11.025 OVID-19大流行继续导致重大疾病和死亡,而治疗方案仍然有限。在一项新的研究中,来自美国圣犹大儿童研究医院的研究人员发现了一种潜在的策略,可以防止COVID-19患者出现危及生命的炎症、肺部损伤和器官衰竭。相关研究结果于2020年11月18日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Synergism of TNF-α and IFN-γ triggers inflammatory cell death, tissue damage, and mortality in SARS-CoV-2 infection and cytokine shock syndromes”。 这些作者在发现与COVID-19相关的过度炎症免疫反应通过触发炎症细胞死亡途径导致小鼠组织损伤和多器官衰竭后,确定了候选药物。他们详细介绍了炎症细胞死亡信号通路如何发挥作用,从而有助于开发潜在的治疗方法来破坏这一过程。 论文通讯作者、圣犹大儿童研究医院免疫学系副主任Thirumala-Devi Kanneganti博士说,“了解驱动这种炎症的途径和机制对于开发有效的治疗策略至关重要。这项研究提供了这种理解。我们还确定了激活炎症细胞死亡途径的特异性细胞因子,在治疗COVID-19和包括败血症在内的其他高致命性疾病方面具有相当大的潜力。” 3.Cell:评估SARS-CoV-2刺突蛋白突变D614G对传播性和致病性的影响 doi:10.1016/j.cell.2020.11.020 在一项新的研究中,来自英国卡迪夫大学、 爱丁堡大学和帝国理工学院等研究机构的研究人员评估了1月至6月间在英国收集的2.5万多份SARS-CoV-2全基因组序列。与其他地方一样,614G在英国3月下旬成为主导的变体,这种614G变体经过多次独立引入,大多来自曾在国际上旅行的人。他们还证实,614G与感染严重程度无关,并观察到年轻患者更容易感染614G,且病毒载量更高。他们的结研究果支持这样的一个观点:614G是阳性选择,很可能影响这种病毒的传播性。相关研究结果于2020年11月18日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Evaluating the effects of SARS-CoV-2 Spike mutation D614G on transmissibility and pathogenicity”。 论文共同作者、英国卡迪夫大学遗传流行病学家Thomas Connor告诉《科学家》杂志,“即使有了这个庞大的数据集,我们几乎已经突破了识别这种影响存在的能力极限。”如果样本量较小,检测如此微小的传染性变化将更加困难。 4.Cell:我国科学家揭示新冠病毒复制转录复合体的低温电镜结构 doi:10.1016/j.cell.2020.11.016 SARS-CoV-2 mRNA的转录需要由复制转录复合体(replication and transcription complex, RTC)促进的一系列反应。 在一项新的研究中,来自中国清华大学、上海科技大学和武汉大学的研究人员展示了SARS-CoV-2 RTC向cap结构合成过渡时的结构快照。他们解析出由nsp7-nsp82-nsp12-nsp132-RNA和单个RNA结合蛋白(即nsp9)组装而成的扩展RTC在原子分辨率下的低温电镜结构。相关研究结果于2020年11月14日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Cryo-EM Structure of an Extended SARS-CoV-2 Replication and Transcription Complex Reveals an Intermediate State in Cap Synthesis”。 5.Cell:巴瑞替尼可降低新冠病毒感染的恒河猴中的炎症 doi:10.1016/j.cell.2020.11.007 SARS-CoV-2诱导的高细胞因子血症(hypercytokinemia)和炎症与COVID-19的疾病严重程度密切相关。作为一种临床批准的JAK1/2抑制剂,巴瑞替尼(baricitinib)目前正在COVID-19临床试验中进行研究。在一项新的研究中,来自美国埃默里大学的研究人员研究了巴瑞替尼在SARS-CoV-2感染的恒河猴模型中的免疫学和病毒学疗效。这种恒河猴模型模拟了在COVID-19患者中观察到的炎症特征。相关研究结果于2020年11月9日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Baricitinib treatment resolves lower airway macrophage inflammation and neutrophil recruitment in SARS-CoV-2-infected rhesus macaques”。 从鼻腔拭子、咽喉拭子、支气管肺泡灌洗液和组织中测得的病毒脱落并没有因为使用巴瑞替尼而减少。不过,巴瑞替尼可抑制肺部巨噬细胞中促炎细胞因子的产生。I型IFN抗病毒反应和SARS-CoV-2特异性T细胞反应在两组接受巴瑞替尼治疗的恒河猴中保持相似。接受巴瑞替尼治疗的恒河猴显示炎症减少、肺部炎症细胞浸润减少、中性粒细胞捕获网(NETosis)活性降低,肺部病理更为有限。这表明在接受巴瑞替尼治疗的恒河猴中,这种药物保持了先天性抗病毒反应和SARS-CoV-2特异性T细胞反应。 6.Cell:详解一例神奇的病例!一名女性白血病患者感染新冠病毒后至少70天仍在脱落传染性病毒颗粒 doi:10.1016/j.cell.2020.10.049 大多数感染SARS-CoV-2冠状病毒的人似乎会在8天左右的时间里活跃地脱落传染性病毒,但人与人之间的差异性很大。了解人们能在多长时间内保持活跃感染是很重要的,这是因为它提供了关于一种仍然没有很好地理解的疾病和病毒的新细节,这有助指导公共卫生决策。在一项新的研究中,来自美国国家卫生院(NIH)、马歇尔大学和英国牛津大学等研究机构的研究人员报告了一个不寻常的案例:一名患有白血病和具有低抗体计数的女性感染这种冠状病毒至少105天,保持传染性至少70天,然而她在整个过程中一直没有症状。相关研究结果于2020年11月4日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Case Study: Prolonged infectious SARS-CoV-2 shedding from an asymptomatic immunocompromised cancer patient”。 论文共同通讯作者、美国国家过敏与传染病研究所(NIAID,为NIH的一个下属机构)病毒学家Vincent Munster说,“在我们开始这项研究的时候,我们对病毒脱落的持续时间确实了解不多。随着这种病毒的持续传播,更多患有一系列免疫抑制性疾病的人将会被感染,了解SARS-CoV-2在这些人群中的表现非常重要。” 7.Cell:揭示受损的功能性体液免疫反应与COVID-19死亡率密切相关 doi:10.1016/j.cell.2020.10.052 为了充分确定保护性体液免疫反应,来自美国拉根研究所、麻省理工学院、哈佛医学院和麻省总医院的研究人员在一项新的研究中剖析了193名患有中度到重度COVID-19的住院患者的体液免疫反应的早期演变。相关研究结果于2020年11月3日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Compromised humoral functional evolution tracks with SARS-CoV-2 mortality”。 尽管患有重度COVID-19的存活者(survivor)和非存活者(non-survivor)都进化出了强健的IgM和IgA反应,但非存活者表现出减弱的IgG反应,同时伴有受损的Fc?受体结合和Fc效应活性,这表明体液免疫反应发育不完善,不过他们并未产生增强疾病的体液免疫反应。相反,患有中度COVID-19的患者表现出延迟的体液免疫反应,但是所表现出的体液免疫反应最终会发育成熟。 8.Cell:令人关注!大约20%的新冠肺炎患者在三到四个月内维持抗病毒抗体产生 doi:10.1016/j.cell.2020.10.051 新型冠状病毒SARS-CoV-2导致2019年冠状病毒病(COVID-19),如今正在全球肆虐。关于COVID-19的一个迫切问题依然存在:免疫力能持续多久?免疫力的一个关键指标是病毒特异性抗体的存在。关于从感染中康复的人是否能维持潜在的保护性抗体,以前的研究提供了相互矛盾的说法。 在一项新的研究中,来自美国布莱根妇女医院等研究机构的研究人员检查了来自从轻度到中度COVID-19中康复的患者的血液样本和细胞,发现虽然大多数患者在疾病消退后抵抗这种病毒的抗体下降,但是有一部分患者在感染后几个月内持续产生抗病毒抗体。这些抗体“维持者(sustainer)”的症状过程较短,这表明一些从COVID-19中恢复较快的患者可能对这种病毒产生了更有效和持久的免疫反应。相关研究结果于2020年11月3日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Quick COVID-19 Healers Sustain Anti-SARS-CoV-2 Antibody Production”。 9.Cell:揭示轻度和中度COVID-19疾病状态之间的急剧变化 doi:10.1016/j.cell.2020.10.037 在一项新的研究中,来自美国拉根研究所、麻省理工学院、哈佛医学院和麻省总医院的研究人员对139名不同疾病严重程度的COVID-19患者的临床测量结果、免疫细胞和血浆多组学(plasma multi-omics)数据进行了综合分析,这些患者是在确诊后的第一周期间接受连续采血。相关研究结果近期发表在Cell期刊上,论文标题为“Multi-omics resolves a sharp disease-state shift between mild and moderate COVID-19”。 这些研究人员鉴定出轻度COVID-19和中度COVID-19之间的一个主要转变,在这个转变点,炎症信号的升高伴随着特定类代谢物和代谢过程的丧失。在中度COVID-19患者的这种应激的血浆环境中,出现了多种不同寻常的免疫细胞表型,并这些表型随着疾病严重程度的增加而放大。他们将120000多种免疫特征浓缩成一个轴,以捕捉不同免疫细胞类型如何协调对SARS-CoV-2感染作出反应。这个免疫反应轴(immune-response axis)独立地与主要血浆成分变化、临床凝血指标以及从轻度COVID-19到中度COVID-19的急剧转变相一致。这项研究表明,中度COVID-19可能为治疗干预提供最有效的环境。 10.Cell:重大进展!包括新冠病毒在内的β冠状病毒利用溶酶体劫持和离开受感染细胞 doi:10.1016/j.cell.2020.10.039 在一项新的研究中,来自美国国家卫生研究院(NIH)的研究人员发现了一种生物途径,当包括SARS-CoV-2在内的β冠状病毒在体内传播时,它们似乎可以利用这种生物途径劫持和离开细胞。更好地了解这一重要途径可能会在阻止这种导致COVID-19疾病的SARS-CoV-2冠状病毒的传播方面提供了重要的新见解。相关研究结果于2020年10月27日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“β-Coronaviruses use lysosomes for egress instead of the biosynthetic secretory pathway”。 在细胞研究中,这些作者首次发现,β冠状病毒可以通过溶酶体---一种称为细胞“垃圾粉碎机(trash compactor)”的细胞器---离开受感染的细胞。通常情况下,溶酶体会在病毒和其他病原体离开细胞之前将它们摧毁。然而,这些作者发现,β冠状病毒会使得溶酶体的抗病机制失活,从而允许它在体内自由传播。靶向这种溶酶体途径有可能导致人们开发新的、更有效的抗病毒疗法来对抗COVID-19。 11.Cell:通过CRISPR筛选鉴定出抵抗新冠病毒感染的基因和药物靶标 doi:10.1016/j.cell.2020.10.030 在一项新的研究中,为了确定SARS-CoV-2的新的潜在治疗靶点,来自美国纽约大学、纽约基因组中心和西奈山伊坎医学院等研究机构的研究人员进行了全基因组范围内的功能缺失CRISPR筛选,以便系统地敲除人类基因组中的基因。他们研究了哪些基因修饰使得人肺细胞对SARS-CoV-2感染更具抵抗力。他们的研究结果揭示了人类基因组中的哪些基因和基因调控网络是SARS-CoV-2感染所需的,抑制这些基因赋予了对这种冠状病毒感染的抵抗力。他们描述了一系列以前没有被认为是SARS-CoV-2治疗靶点的基因。相关研究结果近期发表在Cell期刊上,论文标题为“Identification of required host factors for SARS-CoV-2 infection in human cells”。 为了更好地理解宿主和病毒遗传依赖性之间的复杂关系,这些作者使用了一系列分析和实验方法来验证他们的结果。这种综合方法包括基因组编辑、单细胞测序、共聚焦成像以及基因表达和蛋白质组数据集的计算分析。他们发现,这些新的基因靶点在使用小分子(药物)加以抑制后,可显著降低病毒载量,其中的有些药物降低病毒载量高达1000倍。他们的研究结果为可能开发有效治疗COVID-19的新型药物提供了重要见解,并揭示它们的分子靶点。 12.Cell:全基因组CRISPR筛选鉴定出对新冠病毒感染至关重要的宿主因子 doi:10.1016/j.cell.2020.10.028 在一项新的研究中,来自美国耶鲁大学和布罗德研究所等研究机构的研究人员对暴露于SARS-CoV-2和MERS-CoV冠状病毒的数亿个细胞进行了筛选,鉴定出几十个能使这两种病毒在细胞中复制的基因,也鉴定出一些似乎抑制这些病毒的基因。他们表示,这些基因的促病毒作用和抗病毒作用将有助于指导科学家们开发新的疗法来对抗COVID-19。相关研究结果近期发表在Cell期刊上,论文标题为“Genome-wide CRISPR screens reveal host factors critical for SARS-CoV-2 infection”。 在这项新的研究中,这些研究人员对绿猴细胞进行了全基因组CRISPR筛选,其中与常用的人类细胞系相比,绿猴细胞在暴露于SARS-CoV-2后更容易死亡。这种筛选首次允许他们同时跟踪病毒和细胞之间的相互作用。这种筛选证实了早先的发现,即编码细胞表面受体的ACE-2基因能促进SARS-CoV-2感染宿主细胞。 然而,这种筛选还发现了两种新的促病毒蛋白复合物和第三种似乎有助于阻止感染的蛋白复合物。他们发现,能开启和关闭基因的SWI/SNF复合物和具有包括调节炎症在内的许多功能的HMGB1与感染后细胞死亡增加有关。 这些研究人员随后加入了抑制已发现的这两种基因产物功能的小分子药物,并发现它们可以增加培养皿中的细胞在感染后的存活率。相比之下,有助于调节细胞核内基因表达的组蛋白H3复合物似乎提供了一种保护作用,这会抑制SARS-CoV-2感染和杀死细胞的能力。 13.Cell:感染新冠病毒的人类和恒河猴肺部组织出现内皮破坏和血管血栓形成 doi:10.1016/j.cell.2020.10.005 在一项新的研究中,来自美国贝斯以色列女执事医疗中心和拉根研究所等研究机构的研究人员证实了来自感染SARS-CoV-2的人类和恒河猴的肺部组织病理切片中出现内皮破坏和血管血栓形成。相关研究结果近期发表在Cell期刊上,论文标题为“Vascular Disease and Thrombosis in SARS-CoV-2-Infected Rhesus Macaques”。 为了确定与SARS-CoV-2在恒河猴中发病相关的关键分子途径,这些研究人员对支气管肺泡灌洗液和外周血进行了转录组分析,并对血清进行了蛋白质组分析。他们观察到肺部有巨噬细胞浸润,巨噬细胞、补体、血小板活化、血栓形成和促炎症标志物上调,包括C反应蛋白、MX1、IL-6、IL-1、IL-8、TNFα和NF-κB。 14.Cell:揭示新冠病毒破坏人体细胞的剪接、翻译和蛋白运输,从而抑制人体抗病毒防御 doi:10.1016/j.cell.2020.10.004 如今,在一项新的研究中,来自美国加州理工学院和佛蒙特大学等研究机构的研究人员确定了SARS-CoV-2病毒让人体细胞丧失能力的机制:这基本上使得人体细胞的报警系统失效,从而无法呼救附近细胞的帮助,也无法提醒附近细胞存在感染。了解这种病毒如何导致细胞水平上的功能障碍,为如何对抗它提供了新的见解。相关研究结果于2020年10月8日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“SARS-CoV-2 disrupts splicing, translation, and protein trafficking to suppress host defenses”。论文通讯作者为加州理工学院生物学教授Mitchell Guttman博士和佛蒙特大学医学院研究员Devdoot Majumdar博士。 SARS-CoV-2病毒会产生大约30种病毒蛋白。在这项新的研究中,Guttman实验室检查了其中的每一种,并绘制了它们如何与实验室培养皿中培养的人体细胞内的分子成分相互作用。他们发现SARS-CoV-2蛋白会攻击三个关键的细胞过程,以破坏人类蛋白的产生。 论文共同第一作者、佛蒙特大学的Emily Bruce说,“病毒太了不起了。病毒和宿主细胞不断进行进化军备竞赛,以战胜对方。SARS-CoV-2已进化出复杂而特殊的方法来使宿主细胞丧失功能,而不会直接杀死它们,这样这种病毒仍然可以利用宿主细胞达到它自己的目的。” 15.Cell:首次详细概述人体CD4+ T细胞对新冠病毒的反应 doi:10.1016/j.cell.2020.10.001 随着世界各地的科学家们开发出拯救生命的COVID-19疫苗和药物,许多人仍然想知道究竟为什么这种疾病在一些人身上是致命的,而在另一些人身上是轻微的。为了解决这个难题,科学家们需要深入了解人体多种类型的免疫细胞如何应对SARS-CoV-2,即导致COVID-19疾病的冠状病毒。 在一项新的研究中,来自美国拉霍亚免疫学研究所、英国利物浦大学和南安普顿大学等研究机构的研究人员首次详细概述了人体的CD4+ T细胞如何应对SARS-CoV-2病毒。除此之外,他们的研究还表明,在患病早期,住院的重症COVID-19患者会产生一种有可能杀死B细胞和减少抗体产生的新型T细胞亚群。这些发现为进一步的详细分析提供了重要的基础,并展示了一种称为单细胞RNA测序(RNA-seq)的前沿技术的力量。相关研究结果于2020年10月5日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Imbalance of regulatory and cytotoxic SARS-CoV-2-reactive CD4+ T cells in COVID-19”。 这些研究人员将来自40名COVID-19患者的样本分为两组进行研究。住院组包括22名患者(其中9名在ICU治疗)。非住院组有18名患者,他们经历了较轻的COVID-19症状。他们利用单细胞RNA-seq分析了这些患者中对SARS-CoV-2有反应的CD4+ T细胞的类型。每种类型的T细胞都在对抗病毒中起着作用:一些T细胞(辅助性CD4+ T细胞)提醒身体注意感染,并招募其他免疫细胞,而另一些T细胞(滤泡辅助性T细胞,简称TFH细胞)则向B细胞发出信号以制造抗体。最后,还有一些T细胞(调节性T细胞,简称Treg细胞)发挥着抑制其他T细胞的作用,使得免疫系统不会破坏人体自身组织。Vijayanand说,“有多种不同类型的T细胞对这种病毒做出反应。”