《Science:定义SARS-CoV-2抗体靶向的变异耐药表位,为了解病毒变异如何影响抗体疗效提供框架》

  • 编译者: 蒋君
  • 发布时间:2021-10-08
  • 2021年9月23日,美国研究人员成立了一个国际联盟来绘制SARS-CoV-2抗体靶向的变异表位图,为了解病毒变异如何影响抗体疗效提供框架[ ]。基于抗体的疗法和疫苗对于对抗SARS-CoV-2感染后的新冠肺炎病毒发病率和死亡率至关重要。SARS-CoV-2的多重突变可能会降低人与人之间和人与动物之间传播的抗体防御。为了制定预防和治疗策略,研究人员成立了一个国际联盟来绘制SARS-CoV-2 Spike上的表位图,并从结构上说明了七个具有不同特征的受体结合域(RBD)定向抗体群落。基于假病毒粒子的中和分析揭示了Spike突变,这些突变单独或聚集在变体中,会影响抗体功能,RBD靶向抗体对新出现的SARS-CoV-2变异保持中和活性。这些结果为选择抗体治疗鸡尾酒和了解病毒变异如何影响抗体治疗效果提供了框架。

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    • 编译者:蒋君
    • 发布时间:2021-10-09
    • 2021年9月20日,美国洛克菲勒大学的研究人员对SARS-CoV-2多克隆中和抗体逃逸的高遗传屏障进行研究[ ]。在SARS-CoV-2康复期和接种疫苗的个体中,多克隆抗体靶向的中和表位的数量和变异性是中和宽度和病毒逃逸遗传屏障的关键决定因素。通过对水泡性口炎病毒/SARS-CoV-2嵌合体进行HIV-1假型和血浆选择实验,研究人员发现受体结合域(RBD)内外的多个中和表位是人类多克隆抗体的可变靶点。抗体靶点与天然SARS-CoV-2人群中丰富多样的刺突序列一致。通过结合血浆选择的刺突替代,产生了合成的“多突变体”刺突蛋白假型,其抵抗多克隆抗体中和类似于关注的变异毒株(VOC)。通过将VOC相关的和抗体选择的刺突蛋白替代物聚集到单个多突变刺突蛋白中,表明SARS-CoV-2刺突蛋白中的20个自然发生的突变足以产生假型,对康复者或mRNA疫苗接受者产生的多克隆中和抗体具有近乎完全的抗性。然而,令人惊讶的是,来自已感染并随后接受mRNA疫苗接种的个体的血浆中和了带有这种高度抗性的SARS-CoV-2多突变刺突蛋白或多种沙贝病毒棘突蛋白的假型。因此,最佳诱导的针对SARS-CoV-2的人类多克隆抗体应能抵抗未来SARS-CoV-2的大量变异,并可能对未来潜在的沙贝病毒大流行提供保护。
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    • 来源专题:数智化图书情报
    • 编译者:闫亚飞
    • 发布时间:2023-07-11
    • 抗体是免疫系统对抗感染的主要武器之一。这些蛋白质已成为生物技术行业的宠儿,部分原因是它们可以被设计成附着在几乎任何可以想象的蛋白质上,从而操纵其活动。但斯坦福大学的计算生物学家 Brian Hie 表示,生成具有有效特性的抗体并对其进行改进优化,涉及“大量的强力筛选”。 为了了解生成式 AI 工具是否可以减少一些繁重的工作,Hie、Kim 团队使用了称为蛋白质语言模型的神经网络。这些类似于构成 ChatGPT 等工具基础的「大型语言模型」。但是,蛋白质语言模型不是被输入大量文本,而是在数千万个蛋白质序列上进行训练。 研究人员已经使用此类模型来设计全新的蛋白质,并帮助以高精度预测蛋白质的结构。Hie 的团队使用了一种蛋白质语言模型——由 Meta AI 的研究人员开发——来建议抗体的少量突变。 在它学习的近 1 亿个蛋白质序列中,该模型只接受了几千个抗体序列的训练。尽管如此,该模型的建议中有惊人的高比例提高了针对 SARS-CoV-2、埃博拉病毒和流感的抗体与其目标结合的能力。 改变批准用于治疗埃博拉病毒的疗法和 COVID-19 疗法可以提高这些分子识别和阻断这些病毒用来感染细胞的蛋白质的能力。(Hie 表示,COVID-19 抗体对 Omicron 及其亚变体无效,人工智能引导的变化不太可能恢复有效性。) Kim 说,许多建议的抗体变化发生在与其靶标相互作用的蛋白质区域之外,这通常是工程工作的重点。他补充说:「该模型所涉及的信息甚至对抗体工程专家来说都是完全不明显的……对我来说,这就是『天哪,这是怎么回事?』时刻。」 「这是人们用来改善抗体的工具。」英国牛津大学免疫信息学研究员 Charlotte Deane 说,「我觉得这真的很酷。」 但她补充说,许多研究人员希望,生成式 AI 不是简单地改进现有抗体,而是能够创造出全新的抗体,这些抗体将与选定的目标结合。 Nabla Bio 的联合创始人 Surge Biswas 说,这种能力可以帮助研究人员开发针对抵抗其他抗体设计方法的分子靶标的药物,该公司正在应对这一挑战。 例如,人工智能可以帮助解决 G 蛋白偶联受体问题,G 蛋白偶联受体是夹在细胞膜中的一类蛋白质,与神经系统疾病、心脏病和无数其他疾病有关。Biswas 说,生成式 AI 还可以帮助设计能够锁定多个目标的抗体药物,例如设计肿瘤蛋白和可以杀死肿瘤的免疫细胞。 斯坦福大学生物工程师 Possu Huang 表示,蛋白质语言模型功能强大,非常擅长优化现有蛋白质,包括抗体。但仅在蛋白质序列上训练的模型可能难以产生识别特定蛋白质的真正新抗体。 研究人员表示他们正在取得进展。2023 年 3 月,位于华盛顿州温哥华的生物技术公司 Absci 的科学家们在 bioRxiv 发布的预印本中报告了他们所说的用 AI 制造新抗体的第一步。他们使用包含蛋白质序列和实验数据的模型,为用于治疗乳腺癌的抗体药物的几个重要区域生成了新设计。