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《脂质体和传统疗法抗癌疗效的Meta分析》

  • 来源专题：重大新药创制—研发动态
  • 编译者： 杜慧
  • 发布时间：2016-05-13

  • 与传统疗法相比，脂质体介导的细胞毒性化疗可以显著提高患者耐受性，但是否也可以提高抗癌疗效还有待研究。因此，我们对脂质体细胞毒化疗疗效的随机临床试验进行了系统地文献检索。共检索到14篇临床试验文献 （8个蒽环类药物、 4个顺铂、 1个紫杉醇、 1个伊立替康） ，共纳入2589例患者。我们发现，脂质体和常规化疗之间的有效性无差别(OR 1.03; 95%CI 0.82-1.30，总体生存率 HR 1.05; 95%CI 0.95-1.17，无进展生存率 HR 1.01; 95%CI，0.92-1.11）。只有蒽环类药物试验的亚组分析显示与传统疗法相比脂质体制剂无任何疗效优势。由于聚乙二醇脂质体阿霉素 (PLD) 的使用较为普遍，我们也对11 个比较 PLD 和常规阿霉素对荷瘤小鼠疗效的临床前研究进行了meta 分析。不同于临床研究结果，动物试验显示相比于常规疗法，PLD可以显著提高小鼠存活率 (HR 0.39; 95%CI 0.27-0.56)。我们对载体介导化疗的药理优势未能转化为疗效的增强的原因进行了讨论。我们的研究表明载体介导药物仍有待进一步研究。

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  • 《中美CAR-T细胞疗法深度比较分析》
    • 来源专题：人类遗传资源和特殊生物资源流失
    • 编译者：yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间：2018-12-01
    • 嵌合抗原受体(CAR) T细胞治疗近年来已成为最具潜力的肿瘤免疫治疗之一，在多种恶性肿瘤尤其是血液肿瘤中显示出惊人的治疗效果。 2017年，FDA批准了两种CAR - T细胞产品上市——诺华公司(Novartis)的Tisagenlecleucel和Kite的Axicabtagene Ciloleucel，分别用于治疗儿童和年轻人B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)和成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者。这是人类抗癌史上的一个里程碑，因此，2017年也被肿瘤治疗领域的人们称之为“CAR-T”元年。 自2006年第一项CAR -T细胞临床试验以来，全世界范围内CAR –T细胞治疗的临床试验数量迅速增加。到2017年底，已有超过300项CAR -T-细胞临床试验在NIH的clinicaltrials.gov网站上发布，其中大部分是由美国和中国的发起者发布的。 那么，在CAR-T细胞治疗领域，到底是中国更胜一筹还是美国独占鳌头？ 实验数量 中国拔得头筹，2017年比美国多增133% 截至到2017年12月31日，在clinicaltrials.gov网站上录入的CAR-T细胞临床试验共计317项，其中包括中国160项临床试验和美国129项临床试验，占比达91.1%。（其他国家包括英国、意大利、瑞典、德国、西班牙、日本、以色列和澳大利亚等占剩下的不到10%的比例）。 中国的CAR-T细胞临床试验数目超过美国成为第一大国，同时每年的数量增长率也远远超过美国 相比较而言，美国的第一项CAR-T细胞临床研究开始于2007年，而中国的第一个临床研究发表于2012年11月，落后美国5年。但是中国却在这一领域的发展极为迅速，到了2017年，中国CAR-T细胞临床试验的数目已经是美国的2倍多，总体而言，不论是总体临床研究数目还是增长率中国都高于美国。 研究分布 美国多点开花，中国北上广重深 虽然中国的CAR-T细胞临床试验总量已经超过了美国在美国，但美国临床研究中心的地理分布更为广泛。美国有57个城市至少有一项CAR-T细胞临床试验，而中国只有32个城市开展了CAR-T细胞临床试验。 左为中国CAR-T细胞临床试验分布，颜色越深代表试验数目越多，右为美国 中国CAR-T细胞临床研究最多的五个城市包括北京(38项)、上海(25项)、重庆(16项)、广州(15项)和深圳(14项)；美国排名前五的城市是休斯顿(48项)、费城(34项)、纽约(16项)、杜阿尔特(14项)和西雅图(14项)。 相对而言中国的CAR-T细胞临床研究还是集中在生物医药行业发展比较迅速、经济更为富裕的地方。这一点上无又很明显的优劣之分。 患者招募 美国参与人数更多，安全性更高 在中国，87.5%的临床试验招募的患者不超过50人，明显高于美国(69.8%)；另一方面，美国有16项临床试验招募100多名患者，远远超过中国的(2项试验)。 此外，在美国和中国分别有6579名和5229名受试者将参与CAR -T细胞临床试验。 虽然中国的CAR - T细胞临床试验起步较晚，实际规模仍然有限，但与美国相比，中国的受试者入组更大胆。 首先，中国招募儿童受试者的临床试验比例(44.7%)明显高于美国(32.0%)(图2C)；其次，对于在每个试验中探索的适应症类型，在美国和中国的试验研究单一适应症分别为66.9%和60.6%，在中国更倾向于在一个单一的研究中探索不止一种适应症(图2 d，补充表1)。 图2. 美国和中国研究中心和患者参与CAR -T细胞临床试验的情况。(A)不同研究中心数量的临床试验比例；(B) CAR - T细胞临床研究受试者样本量分布曲线，x轴为单次试验受试者人数；(C)招募成人、老年人和儿童的临床试验比例；(D)试验不同数目适应症的临床试验比例。黑色和灰色的条或线分别代表美国和中国。NA，不可获取。 相对而言，中国的临床试验由于开展研究在临床申报之前，并且限于样本量和分组的设计，相对来说，美国的临床研究在已经有上市产品的对比下，更为规范和严谨。 靶点选择 CD19独占榜首，中美各有侧重 不论是在中国还是美国，鉴于CAR-T细胞治疗在血液瘤中已经展现出了良好的治疗效果，中美的大多数CAR - T细胞临床试验都是在造血系统和淋巴恶性肿瘤患者中进行的，分别占比达到了66.9%（中国）和68.5%（美国）。 而伴随血液瘤的，最常规的靶点就是CD19了，而CD19也确实是中美CAR-T细胞治疗最常用的靶向抗原。此外，针对CD20、CD22、CD30、CD33、CD123或BCMA的CAR-T细胞，以及针对CD19和CD20或CD22的双特异性的CAR T细胞，也在两国进行了临床研究。 图3. 中美两国CAR - T细胞临床试验靶向抗原与适应症对应关系图。(A) CAR靶向抗原与造血及淋巴恶性肿瘤的对应关系。(B)CAR靶向抗原与实体恶性肿瘤的对应关系。左边的黑色和右边的灰色分别代表美国和中国的临床试验。括号内的数字表示针对相应适应症或抗原的临床试验数量。没有列出未指明适应症或抗原的临床试验。AFP，甲胎蛋白；BCMA、B细胞成熟抗原；BPDCN，原发性浆细胞样树突细胞肿瘤；CEA，癌胚抗原；cMET、酪氨酸蛋白激酶Met；EGFRvIII，表皮生长因子受体变异体III；EpCAM，上皮细胞粘附分子；EphA2，Ephrin受体A2；GD2，双唾液酸神经节苷脂；HER2，人表皮生长因子受体2；IL13Rα2，白介素13受体亚基α2；LeY，Lewis Y；LMP1，Epstein-Barr病毒潜伏膜蛋白1；MG7，MG7-Ag.；Muc1，粘蛋白1；NKG2D，自然杀伤细胞组2，成员D；NKR-2，自然杀伤细胞受体-2；PD-L1，程序化死亡受体1；PSCA，前列腺干细胞抗原；PSMA，前列腺特异性膜抗原；ROR1，受体酪氨酸激酶类似孤儿受体1；VEGFR2，血管内皮生长因子2。当然对于CAR-T细胞治疗而言，最重要的还是其在实体瘤治疗的潜力，在这方面由于缺乏公认的实体肿瘤靶点标志物，因此中美在这方面选择也出现了很大的不同。在中美都超过15个不同的抗原靶点（中国不少于19个、美国不少于16个）的情况下，只有7种靶点是重合的，包括：间皮素、EGFRvIII、GD2、CD19、CEA、磷脂酰肌醇聚糖3、PSMA和PSCA。 相对于这个而言，更加有趣的是单个靶点覆盖的实体肿瘤中国比美国更多，分别为3.2种和2.4种。这表明中国的CAR-T细胞治疗研究更加倾向于推动单一靶点在多个肿瘤中发挥作用，让同一种药物可以覆盖更多的实体肿瘤。 而与此同时，中国更加有创意的一点是不断地开拓CAR - T细胞疗法在非肿瘤领域的探索，包括在HIV疾病以及自身免疫性疾病（包括CD19+ B细胞系统性红斑狼疮(SLE)）中的探索。 相对美国而言，在其他领域和更多靶点的探索以及CAR - T细胞疗法在更多领域的应用上，中国并不逊色，并且占据着一定的优势。 CAR-T细胞构造 二代为基，探索更多基因改造可能 在CAR-T细胞的构造上，两国大都主要采用CD28或4-1BB共刺激信号域的第二代CAR，少量研究探索了CD28和4-1BB共刺激域、CD27、OX40 (CD134)、MyD88和CD40的组合此外，中国的研究人员还探索了：可诱导共刺激分子(ICOS， CD278)信号域的可行性。 采用2代CAR为基础的临床试验项目均占多数 除了CAR，两国还探索了许多其他的基因改造途径来提高CAR-T细胞疗法的疗效。一般来说，这些基因修饰可以根据其目的分为三类： 01 引入安全开关(自杀基因)，一旦治疗过程中发生严重不良反应就会消除CAR -T细胞来保证患者的安全。为此，两国均采用了两种分子：截短表皮生长因子受体(tEGFR)和四环素诱导Cas9 (iCas9)。 02 减轻免疫排斥反应，制造“现货”CAR-T细胞。中国和美国都曾尝试过敲除T细胞受体(TCR)的概念，以避免移植物抗宿主病(GvHD)的发生，而且在中国的两项研究中也有某些HLA I类基因位点被敲除，以延缓同种异体CAR - T细胞被宿主免疫系统清除。 03 增强CAR - T细胞的作用。在中国的临床试验中，9项试验在CAR -T细胞中表达了免疫检查点抑制剂(如anti-PD-1、anti-PD-L1或anti-CTLA4)， 2个试验中敲低了PD-1，以阻断肿瘤微环境的免疫抑制作用。而另一种分子则在美国进行了测试(NCT03089203)，表达一个“显性负性”转化生长因子-β(TGF-β)II型受体来减少TGF-β抑制T细胞的活性的作用。 在立足于已有的CAR-T细胞治疗的基础上，中国更多地尝试了不同的组合方式来使治疗效果增加，而美国在这方面也做出了自己的尝试，在这一方面，双方都做出了自己的探索。 治疗效果 美国样本量更大、剂量明确，更有说服力 普遍地，在这两个国家的造血和淋巴恶性肿瘤患者中，CAR - T细胞的疗效数据都令人鼓舞，大多数发表有可找到的疗效数据的研究(美国26项研究中的16项，中国12项研究中的8项)的缓解率≥70%。而其他实体恶性肿瘤的疗效数据相对较差。 图5. CAR – T 细胞治疗在美国和中国的疗效。根据公布的数据以缓解率(y轴)对CAR T细胞的中位数 (X轴，#×106CAR+ T细胞/公斤体重) 作图。每个圆圈代表一个已发表的研究，圆圈的面积与所治疗的受试者数量相对应。实灰色圆圈显示造血和淋巴样恶性肿瘤的结果，黑色空圆圈显示其他实性恶性肿瘤的结果。 但是从样本量和细胞治疗剂量的统一上来说，美国的研究数据更加具有说服力——在美国有10项接受了CAR-T细胞治疗的患者超过20例，而在中国所有的研究样本量都小于20例。此外，在美国的34项研究中，有31项(91.2%)的CAR - T细胞中位数不超过107个CAR - T细胞每公斤体重。而在中国，细胞剂量明显分散，有3项研究(18.8%)中位剂量超过107个CAR+T细胞/公斤体重，而这也使得细胞治疗的疗效存在差别。而这，就体现了中美2国的细胞治疗政策的不同。 政策监管 中国监管系统不断完善，推动细胞治疗高速发展 CAR-T细胞治疗在中国的高速发展与细胞治疗的监管环境密切相关。由于活细胞疗法的独特特点，在中国，围绕细胞治疗的监管逻辑多年来一直存在一些分歧：一方面，自1999年起基因和体细胞疗法在《药品注册管理办法》中被归类为生物制剂；另一方面，自2009年获得卫生部（MOH）批准后，自体细胞免疫治疗作为一种医疗技术被允许在医院中开展临床治疗技术。因此，在中国，细胞疗法在很长一段时间内都是由两个平行的监管体系来监督的。 尽管没有医院得到卫生部的官方批准，自2009年以来，细胞疗法的临床应用惊人地迅猛，无序的发展最终导致了医疗系统的混乱。 因此，卫生部于2015年取消了对细胞治疗的许可，并宣布细胞治疗只能在临床研究中进行，同时，在临床试验中对细胞治疗的任何收费都被严格禁止。因此，如果为了盈利而开发细胞治疗产品，申请人必须向中国食品药品监督管理局(CFDA)提交新药临床试验(IND)申请，而研究者发起的非商业试验则不需要CFDA的审查和批准流程。在过去的几个季度里，中国CAR T细胞疗法的商业开发竞争越来越激烈，在2018年上半年已经提交了超过15个IND申请，南京传奇，药明巨诺和HRAIN生物技术递交的4项IND已于2018年7月30日前获得CFDA批准。 图6. 中国细胞免疫治疗的监管机制演变 到2017年底，中国已经超过美国，成为世界上CAR-T细胞疗法临床试验最多的国家。然而，中国的临床试验大多是小规模患者的探索性试验，如果考虑到受试者样本量和研究中心的数量，中国的临床试验总体规模仍落后于美国。此外，需要注意的是，在中国招募儿童患者和探索多种适应症方面的临床试验更急迫。 总体而言，中美2国的细胞治疗都处于高速发展的状态，但是中国的发展势头更加猛烈，于此同时这也对中国的监管系统提出了更高的要求。 现阶段而言，美国在CAR-T治疗的临床试验中更加规范，临床试验的结果也更容易让人信服；但是中国在多项癌症中的治疗已经展露峥嵘，不仅仅是在探索更多的靶点，对于CAR-T细胞疗法的多领域探索也在不断地推进，这让我们有理由相信：在监管不断推进的情况下，中国CAR-T细胞治疗的前景要比美国更广阔。
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  • 《明星抗癌疗法CAR-T还能治疗心脏病》
    • 来源专题：中国科学院文献情报生命健康领域集成服务门户
    • 编译者：范月蕾
    • 发布时间：2019-09-29
    • 9月12日顶尖学术期刊《自然》上线了一篇重磅研究，来自美国宾夕法尼亚大学的科学家们展示了一种癌症免疫疗法治疗心脏病的巨大潜力。利用经基因改造的免疫细胞，研究人员帮助高血压性心脏病小鼠恢复心脏功能。这项结果为开发心脏病免疫疗法提供了概念验证。 心脏病就是一类最为常见的疾病。在很多类型的心脏病中，患者常会出现一种叫作“心肌纤维化”（cardiac fibrosis）的情况，心脏内会因此形成瘢痕。过度心肌纤维化导致心脏弹性下降，影响心脏供血功能，是心血管疾病发病和死亡的重要原因。然而，目前没有直接针对过度心肌纤维化的疗法，也很少有干预措施可以改善这类患者的心脏功能。顺着这一思路，研究团队开始设计靶向和去除活化成纤维细胞的工程化T细胞。接着，利用和抗癌CAR-T细胞相同的原理，研究者将T细胞设计为靶向FAP的CAR-T细胞，分两次输注到高血压性心脏病模型小鼠体内。治疗结果非常明显，改造后的CAR-T细胞可以识别FAP蛋白，并显著减少了心肌纤维化。不仅如此，小鼠心脏的收缩和舒张功能也在4周时间内得到了改善。 尽管已从细胞因子水平、心肌毒性相关基因的表达等多方面在小鼠模型上检验了安全性，作者仍指出，在用于治疗人类心脏病之前，需要做更多的工作来最大程度地降低安全风险，并确定本研究鉴定出的蛋白是否是最佳治疗靶标。 无论如何，这一首开先河的研究让我们看到了新兴免疫疗法在治疗心脏病上的广阔前景，我们期待后续研究的结果。
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