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《新冠口服药Paxlovid用于暴露后预防的II/III期临床失败》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2022-05-09

  • 辉瑞公布了新冠口服药Paxlovid（nirmatrelvir+ritonavir）用于暴露后预防的II/III期临床（EPIC-PEP）结果，未达到降低通过家庭接触暴露于新冠病毒的成人感染（确诊）风险的主要研究终点。

    EPIC-PEP研究共纳入了2957名成人，他们新冠抗原检测为阴性，在96小时内接触过一个有症状且抗原检测为阳性的个体。受试者按1:1:1随机分组，给药方式如下，每日2次：(i)5天的Paxlovid+5天的安慰剂，(ii)10天的Paxlovid，(iii)10天的安慰剂。

     

    结果显示，与安慰剂相比，接受Paxlovid 5天和10天治疗的成人感染风险分别降低了32%和37%，无统计学意义，未达到主要研究终点。安全性方面，与此前进行的临床试验基本一致。所有次要终点和亚组的分析正在进行中。

     

    辉瑞首席执行官Albert Bourla表示:“我们为Paxlovid设计了全面的临床开发计划，旨在帮助广大患者抗击新冠肺炎病毒。虽然我们对这项研究的结果感到失望，但这并不影响我们在早期试验中观察到的Paxlovid强大疗效和安全性数据，我们很高兴看到全球范围内越来越多的人使用Paxlovid。”

     

    Paxlovid是3CL蛋白酶抑制剂nirmatrelvir与低剂量利托那韦(Ritonavir)的复方制剂，由300mg（两片150mg片剂）的nirmatrelvir和一片100mg的利托那韦片进行组合给药供新冠患者口服,每日给药2次，持续5天。2021年12月，该药获得FDA的紧急使用授权（EUA），用于治疗非住院、具有发展成重症疾病高风险的轻中度、12岁及以上儿童和成人COVID-19感染患者。今年2月11日，Paxlovid获药监局附条件进口批准，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的至中度COVID-19患者。

  • 原文来源：https://news.bioon.com/article/93bfe26264ea.html
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相关报告

  • 《新冠口服药VV116登上NEJM的背后》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2023-01-06
    • 近日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表一项中国非劣效性3期随机对照临床试验，其结果表明：与抗病毒药物Paxlovid相比，服用VV116的患者副作用要少，约有67%报告了副作用，而服用Paxlovid的人报告了77%。 其实，关于VV116的三期临床试验，业界有很多质疑，比如主要终点为何设置为“临床恢复”而不是“预防重症及死亡”。中日友好医院副院长曹彬在12月29日撰文指出初始临床主要终点设置了转重和症状恢复时间。研究团队为了抢时间，妥协了部分严谨性，包括未开展双盲设计。 有业界专业人士戏称：“我和刘翔20秒内都能完成百米的非劣比较没有意义，这个临床设计策略存在严重失策。   其一，Paxlovid共完成三个三期，除了以转重、死亡率为主要指标的研究成功外，预防性研究和以症状改善为终点的三期临床均失败了；VV116在参比这个失败的背景下和之头对头的非劣比较就人为加大了注册风险（可能他们也在重新做了），其实与安慰剂做优效更好些；目前全球以所有症状消失时间为临床主要观察指标的新冠治疗药物，只有盐野义的恩昔特韦成功了。   其二，受试者选择不是72小时之内，拖延越久越增加偏倚，入组是好入了，结局不好说了。” 从试验过程文件，可以发现VV116临床试验最终放弃了双终点，仅保留了症状缓解时间这一个临床终点。可能是由于研究团队在试验执行过程中发现奥密克戎毒株致病性下降，导致重症事件发生概率极低。也正如预期，结果表明两组进展为重型的受试者人数为0。 在安全性方面，VV116比Paxlovid的安全性顾虑更少。VV116组的不良反应发生率低于Paxlovid组。由于Paxlovid与多种药物存在相互作用，而VV116不会抑制或诱导主要药物代谢酶，或者抑制主要药物转运蛋白，因此与合并用药发生相互作用可能性小。 我们来看一下VV116的设计思路和阻断新冠病毒复制的机理，进一步了解这款药的特点。 VV116（JT001）是中国科学院上海药物研究所、武汉病毒研究所和君实科技等团队开发的口服小分子药物。VV116是从GS-441524及其衍生物GS-621763改造而来。区别于靶向肝脏的瑞德西韦磷酯酰胺前药设计，VV116为三异丁酸酯前药结构，将母体核苷碱基部分C7位的氢进行氘代替换（也起到了突破专利的作用），以氢溴酸盐形式成药。 改造后的VV116具有很高口服生物利用度，口服吸收后，可在体内组织广泛分布。虽然和FDA批准的瑞德西韦同属于GS441524的核苷类似物的前药（Prodrug），但与需静脉注射的瑞德西韦相比，VV116可以口服给药，具有良好的口服生物利用度。此外临床数据显示VV116表现出更好的体外抗病毒活性和选择性。VV116于去年12月获准在乌兹别克斯坦紧急使用。 在3期临床试验中，VV116与Paxlovid相比在“至持续临床恢复的时间”达到非劣效，且VV116组比Paxlovid组的中位恢复时间更短，VV116组为4天，Paxlovid组为5天。但发现感染5天后再吃几乎没有效果。 除此之外，VV116的价格在乌兹别克斯坦为185美元（约合人民币1275元），国内售价据悉定在600至1000元，约为另外两款口服治疗药物Paxrovid（京东价格2980元/盒）和莫纳皮拉韦（Molnupiravir欧美售价每盒700美元约和人民币4700元）的三分之一。 目前，我国批准使用的Paxrovid和molnupiravir药物机理也都是抑制病毒在体内复制，防止病毒增殖的抗病毒药物。在临床试验中，当在症状出现后4天内给予Paxrovid时，住院和死亡的概率降低了89%，即使在5天内给予，该比率仍高达85%。 Molnupiravir公布的临床结果显示，在症状出现后5天内给药可使住院率和死亡率降低50%，但在最终的临床分析中该效果降为30%。 由于VV116和瑞德西韦的药物机理都是通过阻断病毒遗传物质RNA的复制来抑制病毒复制的机制。瑞德西韦于2020年10月被美国FDA正式批准用于治疗住院的感染新冠病毒的重症患者，此后适用范围扩大至症状较轻的患者。FDA还宣布将瑞德西韦的使用范围扩大到儿科患者和28天或以上且体重至少3公斤的婴儿。瑞德西韦成为第一个可用于12岁以下儿童和婴儿的治疗药物侧面体现出药物的安全性较高。 VV116和瑞德西韦一样最初以非活性形式存在。因此，下图中所示的过程说明VV116从其非活性形式转变成其活性形式（三磷酸化的VV116）的步骤顺序。 瑞德西韦的开发者Gilead公司也在积极研发口服剂型的新药，比如有报道称用于治疗高风险患者的口服GS441524衍生物Obeldesivir(GS-5245)正在进行3期临床试验。与母体核苷GS-441524的口服给药相比，GS-5245显示出更高的口服生物利用度。这也侧面证明了VV116的确有更好的口服生物利用度。 除了VV116，目前国内在研的新冠口服药整理如下：其中先声药业与中国科学院上海药物研究所、武汉病毒研究所联合开发的SIM0417，预计最快于2023年2月上市。 在笔者整理VV116相关资料的时候看到这则新闻：当徐华强教授上个月病倒并检测出新冠病毒呈阳性时，他服用了自己发明的药片。 Paxlovid是美国主要的口服抗病毒药物，在中国供不应求。但是，徐华强教授在2021年帮助设计了自己的药物，并且作为该药物的发明者，即使在进行临床试验时也可以合法服用。 他的症状减轻了，而且他并不孤单。在《新英格兰医学杂志》上的一项822名患者的临床试验中，抗病毒药物VV116在缓解患者症状方面似乎与Paxlovid一样有效。服用VV116的新诊断患者在中位4天后康复，而Paxlovid为5天，但专家警告说，该研究的规模还不足以说一个比另一个更好。 该药物由上海君实和苏州旺山旺水等机构共同开发。 可以确定的是，这些结果可能会为疫情中的患者和医生提供一种新工具，帮助他们努力遏制迅速蔓延的疫情，同时最终为世界的武器库增加另一种抗病毒药物。 “我希望这些结果的公布能更快地获得批准，”徐教授在接受采访时说。 虽然新冠药物研发充满坎坷，但依然期待2023年，可以看到更多安全有效的新冠药物研发成功。 在此，特别缅怀被病毒夺去生命的患者，他们也许是我们的亲人，也许是普通的眼科医生，也许是药物所不停奔波的院士，也许是倒在一线的护士…… 站在国内外前辈们的肩膀上，让我们一起努力，期待下一款新冠良药，源自中国，走向世界。
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  • 《最新临床数据显示国产新冠口服药阿兹夫定安全有效》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2023-01-05
    • 近日，一项在巴西开展的国产新冠口服药阿兹夫定用于新冠病毒轻、中度感染患者的临床试验预印本已发布。临床研究结果证明，阿兹夫定可显著缩短轻、中度SARS-CoV-2感染患者的核酸转阴时间、加快病毒消除、显著降低病毒载量、减轻患者症状、缩短病程, 且安全性良好、对患者肝肾功能无显著影响，安全有效。在此，针对该项研究的临床试验结果展开解读，进一步展示阿兹夫定治疗新冠病毒感染的的有效性与安全性。 用于新冠感染轻、中度患者治疗，阿兹夫定疗效显著、安全性良好 阿兹夫定片用于治疗新冠病毒轻度感染患者的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的安全性和有效性临床试验 研究设计：纳入312例患者，共281例患者完成治疗，旨在评估阿兹夫定1mg片剂对比与安慰剂在SARS-CoV-2轻度感染患者中的临床疗效和安全性。 研究结果： WHO临床进展量表：两组之间初始评分（p=0.999）和最终得分（p=0.700）无显著差异。阿兹夫定受试者在临床出院时1分的比例为2.0%，98%的受试者0分。安慰剂组，2.2%患者临床出院时1分，97.8%患者0分。 阿兹夫定可显著缩短轻度感染患者核酸转阴时间：第一次核酸转阴时间：与安慰剂组相比，阿兹夫定治疗的受试者首次核酸转阴时间明显缩短约三分之一（5.55天 Vs. 8.27天; P<0.001）；第二次核酸转阴时间：与安慰剂组相比，阿兹夫定治疗的受试者首次核酸转阴时间明显缩短（6.70天 Vs. 9.40天; P<0.001）。阿兹夫定个体出院所需的时间明显缩短。 阿兹夫定可显著减少体内病毒载量：与安慰剂组相比。用药后D3、D5和D7天观察到阿兹夫定组的病毒载量显著降低（p<0.001）。 阿兹夫定耐受性良好：阿兹夫定组不良事件发生率与安慰剂组相似，不良事件主要与头痛（36例）、头晕（35例）、AST升高（21例）、恶心（19例）、ALT增加（14例）、D二聚体增加（11例）有关，不良事件均较快恢复正常并维持至治疗结束。 阿兹夫定对轻度感染人群肝肾功能无显著影响：肾功能指标包括肌酐和血尿素氮在治疗期间与安慰剂组没有显著差异。天冬氨酸氨基转移酶，丙氨酸氨基转移酶，谷氨酰转肽酶和总胆红素值在正常范围内，药物对肝脏的耐受性良好。 阿兹夫定片用于治疗SARS-CoV-2中度感染患者的一项随机、双盲、安慰剂对照的安全性和有效性临床试验 研究设计：纳入180例患者，172例完成治疗，旨在评价阿兹夫定对比安慰剂在SARS-CoV-2 中度感染患者中的疗效和安全性。 研究结果： 阿兹夫定显著改善中度感染患者临床状态 WHO临床进展量表：出院时阿兹夫定组评分为0.02±0.15，对照组评分为0.11±0.31，两组差异有统计学意义（P=0.024） 症状改善：用药后第1天、第2天和第3天，阿兹夫定可显著改善患者体温恢复时间(＜37.6℃ 腋下)和寒颤，且可缩短发热持续时间。 阿兹夫定可显著缩短中度感染患者核酸转阴时间：第一次核酸转阴时间：与安慰剂组相比，阿兹夫定组核酸第一次转阴时间明显缩短（6.24 Vs. 7.94天，P=0.002）；第二次核酸转阴时间：与接受安慰剂治疗的受试者（8.89 天）相比，接受阿兹夫定治疗的受试者连续转阴的时间显著缩短（7.73 天；p=0.028）。 用药后病毒载量下降显著：用药后3天、5、7、9、11天病毒载量较对照组显著降低。 阿兹夫定耐受性良好：阿兹夫定组和安慰剂组不良事件率无差异，不良事件主要有谷氨酰转肽酶（GGT）升高13例、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高45例、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高10例，1级头痛8例，不良事件均较快恢复正常并维持至治疗结束。研究中观察到的不良反应与其他抗病毒药物出现的不良反应相同，没有观察到非预期不良反应。 阿兹夫定对中度感染人群肝肾功能无显著影响：阿兹夫定耐受良好，肾脏和肝脏损伤阿兹夫定组与对照组无显著性差异。 上述研究结果表明，阿兹夫定可显著缩短轻、中度SARS-CoV-2感染患者的核酸转阴时间、加快病毒消除、显著降低病毒载量、减轻患者症状、缩短病程, 且安全性良好、对患者肝肾功能无显著影响。 多位权威专家提示阿兹夫定越早服用效果越好 在12月20日国务院联防联控新闻发布会上，北京大学第一医院感染疾病科主任王贵强表示，目前新冠病毒感染后，大部分表现为轻型或无症状，但仍然有少数感染者表现为肺炎，尤其是有基础病的老年人和没有接种疫苗的老年人，这些人群是重症高风险人群。要对这些重症高风险人群进行早期干预，第九版诊疗方案推荐了几种抗病毒药物，包括单克隆抗体，奈玛特韦和后来补充的阿兹夫定，这些抗病毒药物早期使用都可能减少重症发生，缩短病程，缩短病毒的排毒时间。阿兹夫定是小分子抗病毒药，在新冠治疗过程中可以缩短病程，降低病毒水平，改善症状，也批准上市在新冠治疗中使用。在妊娠期和哺乳期不宜使用，中重度肝肾功能损伤患者也要慎用，因此，也需要在医生指导下使用。 南京大学医学院附属金陵医院施毅教授表示：“应用阿兹夫定等抗病毒药物是希望能对轻型和普通型患者有效治疗的同时，能减少其向重型发展的趋势，从而降低病死率，早期治疗达到更好的疗效，第九版诊疗方案推荐的抗病毒治疗药物如阿兹夫定等的效果是目前证据最为充分的。” 深圳市第三人民医院院长卢洪洲教授表示：“理论上有病毒就有损伤，而阿兹夫定是抑制病毒的药，因此用药以后病毒减少就没有损伤，所以只要是阳性的、体内有新冠病毒的人，早期无症状可发展为有症状，早期无症状可发展为重症甚至死亡者都可以预测早点用药。抗病毒用药范围可以更广泛，只要有病毒就可以用，没有病毒就没有传染性，就没有机体损伤。” 广州医科大学附属市八医院感染病中心ICU主任李粤平表示：“抗新冠病毒药物主要作用是抑制病毒复制，所以要早期使用，越早效果越好。阿兹夫定的优点是在于和其他药物没有什么相互作用，例如降压药、降脂药、抗凝药，阿兹夫定没有太大的副作用，同时使用时无需考虑停药问题。” 南京大学医学院附属鼓楼医院感染病科主任医师、南京大学病毒与感染病研究所所长吴超教授表示：“从适应症来看，阿兹夫定适用于治疗成人普通型COVID-19患者。这也意味着，如果有基础性疾病的患者，可以服用一些阿兹夫定。所谓越早越好，即，尽量在发病后第三天、第五天之内服用。特别是65岁以上的老年人，伴有基础性疾病，这类人群每个人都可以服用。不仅可以预防重症，还可以促进病毒提早被清除，提前清除病毒，对老年人的原本不强大的免疫反应而言是至关重要的。同样的，病毒的快速清除对于阻断传播，特别是对家人和其它人的保护也是有重要价值的。”
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