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《Nature | 三个重要疾病位点的小鼠基因组重写和剪裁》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2023-11-04

  • 本文内容转载自“生物世界”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/OU5aWWK35W8UqiuAsnd-sA

    2023年11月1日，纽约大学朗格尼医学中心的 Jef D. Boeke 团队在 Nature 期刊发表题为Mouse genome rewriting and tailoring of three important disease loci 的研究论文。该研究开发了一种在小鼠胚胎干细胞中大规模、高效、无痕重写基因组的方法——mSwAP-In，并展示了使用mSwAP-In迭代重写长达115kb的定制Trp53位点，以及使用人类ACE2基因替换小鼠的ACE2，从而生成人源化ACE2的小鼠模型。

    值得注意的是，这一人源化ACE2小鼠模型再现了人类ACE2的表达模式和剪接方式。与现有的K18-hACE2小鼠模型相比，该模型在SARS-CoV-2病毒攻击时表现出较轻的症状，因此代表了更像人类的SARS-CoV-2动物感染模型。

    这项发表在 Nature 的研究开发了一种全新的DNA编辑技术——mSwAP-In，该方法可用于对小鼠中的任何基因或一组基因进行人源化，从而能够快速生产动物模型，而无需通常需要耗时的育种过程。随着DNA合成成本的下降，合成和替换更大的基因组片段、甚至重写整个小鼠染色体将成为可能，从而更方便科学研究揭秘基因组的运作模式。



  • 原文来源：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06675-4
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相关报告

  • 《Nature：奥密克戎在小鼠和仓鼠中不会引起严重的肺部疾病》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2022-02-24
    • 当南非科学家在2021年11月宣布他们发现了导致COVID-19的冠状病毒SARS-CoV-2的一个新变体时，他们还报告了两个令人担忧的细节：一是这种新变体的基因组与以前的任何变体都有明显的不同，与2019年出现的原始病毒相比，它包含了几十个变异；二是这种称为奥密克戎（Omicron）的新变体正在像野火一样蔓延。世界需要迅速了解针对COVID-19的免疫力---无论来自疫苗接种还是先前的感染---以及治疗方法对这种新变体的抵御能力。 在一项新的研究中，在美国华盛顿大学圣路易斯医学院医学教授Michael S. Diamond博士的领导下，来自多个研究机构的研究人员立即开始研究SARS-CoV-2的这种新变体。在几周内，他们得到的数据显示Omicron变体一个混合体：它可以抵抗大多数基于抗体的治疗方法，但它不太能够引起严重的肺部疾病，至少在小鼠和仓鼠中是这样。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“SARS-CoV-2 Omicron virus causes attenuated disease in mice and hamsters”。 Diamond说，“Omicron变体展示出病毒的内在致病性---它引起疾病的能力---只是你在大流行病的背景下必须考虑的一个因素。Omicron变体的致病性较低，但它并不是没有致病性。它仍然可以引起严重的疾病，并且仍然会杀死人。当有大量的人在短时间内被感染时，即使只有一小部分人得了重病，它仍然足以使卫生保健系统不堪重负。再加上我们的许多抗体疗法已经失去效力，会出现我们在这个冬天看到的危机。” Diamond与华盛顿大学圣路易斯医学院病理学与免疫学副教授Jacco Boon博士以及SARS-CoV-2病毒进化评估（SARS-CoV-2 Assessment of Viral Evolution, SAVE）项目的同事们合作，研究Omicron变体导致严重疾病的能力。SAVE项目是由美国国家过敏与传染病研究所（NIAID）建立的，旨在快速描述新出现的变体，并监测它们对COVID-19疫苗、治疗和诊断的潜在影响。 Omicron疫情首先在南非达到了顶峰。来自该国的早期报告已显示，巨大的感染浪潮之后是令人惊讶的小规模住院和死亡潮。这一令人鼓舞的消息表明，与以前的变体相比，Omicron可能导致更温和的疾病。但是南非和美国的人口是非常不同的。南非的人口更年轻，疫苗接种率更低，但先前的感染率更高，而且高危健康状况的模式也不同。目前还不清楚美国是否会走与南非相同的道路。 为了将这种病毒本身的作用与平均年龄和预先存在的免疫力等人口因素分开，Boon、Diamond及其同事们研究了感染Omicron变体的动物。他们在四个品系的小鼠和两个品系的仓鼠中测试了来自三个人的Omicron变体。为了进行比较，他们用SARS-CoV-2的原始毒株或2020年秋季在南非出现的Beta变体感染了不同的动物组。Beta变体在2020年在南非引起了一波大规模的感染，然后蔓延到全球。与感染其他变体的人相比，感染了Beta变体的人更有可能成为重病患者并需要住院治疗。 与感染原始毒株或Beta变体的动物相比，感染Omicron变体的动物体重减轻，鼻子和肺部中的病毒更少，炎症水平更低，呼吸功能丧失更少。 Boon说，“Omicron变体在我们测试的每种COVID-19疾病的啮齿动物模型中都比较温和。这表明它在人类身上引起严重疾病的能力也较弱，尽管我们不能确定，因为人类显然与小鼠和仓鼠非常不同。但是它可能比较温和并不意味着它是无害的。人们仍然每天都在住院和死亡，所以继续采取预防感染的措施很重要。” 与此同时，Diamond也开始研究Omicron变体抵抗基于抗体的治疗方法的能力。这种导致COVID-19的病毒利用它的刺突蛋白进入宿主细胞内部。由于刺突蛋白对这种病毒的重要性，美国使用的所有COVID-19疫苗和基于抗体的治疗方法都靶向这种蛋白。Omicron变体的刺突蛋白基因有30个突变，足以让科学家们担心一些抗刺突蛋白抗体可能会对Omicron变体非常不同的刺突蛋白失效。 这些作者测试了当时被美国食品药品管理局（FDA）授权用于治疗或预防COVID-19的所有抗体---包括阿斯利康公司（AstraZeneca）、赛尔群公司（Celltrion）、礼来公司（Eli Lilly）、再生元（Regeneron）公司和Vir生物技术公司（下称Vir公司）生产的抗体，以测试它们阻止Omicron变体感染细胞的能力。他们对这些抗体的每一种在单独使用时以及它们被批准的组合使用进行了测试。 其中的大多数抗体对Omicron的效力远远低于对原始病毒的效力。许多抗体完全失效。只有Vir公司的抗体，即所谓的sotrovimab，保留了中和Omicron变体的能力。这方面的数据在今年1月发表在Nature Medicine期刊上，从而提供越来越多的证据表明许多基于抗体的COVID-19疗法无法帮助感染Omicron的人（Nature Medicine,2022, doi:10.1038/s41591-021-01678-y）。由于Omicron在今年1月份成为主导变体，几乎占了美国所有的COVID-19病例，FDA撤销了对除sotrovimab之外的所有基于抗体的COVID-19疗法的授权。 参考资料： Peter J. Halfmann et al. SARS-CoV-2 Omicron virus causes attenuated disease in mice and hamsters. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04441-6.
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  • 《与常见血管疾病相关的新基因组区域》
    • 来源专题：人类遗传资源和特殊生物资源流失
    • 编译者：yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间：2019-11-05
    • 静脉血液凝结是一种常见的血管疾病，如心脏病发作和中风，是一种称为静脉血栓栓塞症（VTE）的疾病，但尚未得到充分研究。已知涉及遗传，但是只有大约十二个基因组区域与该病有关。现在，由麻省理工学院和哈佛大学，马萨诸塞州总医院（MGH）和美国退伍军人事务部（VA）波士顿医疗系统的研究人员领导的一项有关VTE的大型基因研究，发现了基因组中的22个新区域这种病。研究小组还开发了一种遗传评分，有一天可以用来识别患该病最高风险的患者。 一种更准确的预测谁的风险更高的方法可以更好地确保只有风险最高的患者才能接受VTE的预防性治疗，即血液稀释药物，这种药物可能使患者容易发生大量出血。 这项研究发表在2019年11月的《自然遗传学》上，分析了超过65万人的遗传数据，发现基因组中的33个位置（其中22个以前未知）可能在该疾病中起作用。研究小组还揭示了与其他形式的血管疾病的某些遗传重叠，这一见解可以帮助引发新的，更安全的治疗方法的开发。 资深作者Pradeep Natarajan说：“就我们研究的个体的数量和多样性以及与VTE相关的遗传变异数量而言，我们的研究代表了VTE遗传发现方面的重要一步。” Broad Institute的副会员，MGH的预防心脏病学主任。 在静脉中潜伏 在VTE中，血液凝块通常在腿部的深静脉中形成。然后，如果它们通过血液流向肺部，它们可能会移位并可能致命。吸烟，癌症，怀孕，久坐不动以及近期住院均与VTE有关。仅在美国，每年就有超过500,000名住院成年人患上这种疾病。 先前的研究发现了少数与VTE相关的遗传变异。特别是两种-一种在凝血因子V的凝血因子基因中，另一种在凝血酶原基因中-每一种都会使VTE风险增加2到3倍，大约占总人口的1-3％。 为了寻找更多的VTE基因组区域，Nataarajan和他的同事进行了全基因组关联研究（GWAS）。研究人员包括Broad研究机构，VA波士顿医疗保健系统，马萨诸塞州总医院和佛罗里达大学医学院的第一作者Derek Klarin，以及下士Michael Crescenz VA医疗中心和医学博士的共同资深作者Scott Damrauer。宾夕法尼亚大学佩雷??尔曼医学院的研究来自两个大型生物库的数据：英国生物库和百万老兵计划。他们的初步分析涉及大约1300万个DNA变异和650,00个人，包括VTE患者和健康对照。为了验证他们的发现，研究人员还使用了第三批来自VTE患者的180,000多个样本和来自INVENT联盟的无病对照。 在新发现的与VTE相关的基因组区域中，许多位于与凝血相关的基因内或附近。其他地区的角色未知。 风险预测 为了试图预测谁将更可能发展为VTE，研究人员开发了一个多基因风险评分，他们根据将近300个遗传变异造成的风险进行了计算。他们从计算中排除了因子V和凝血酶原基因中已知的VTE危险因素，以查看他们是否可以根据遗传易感性识别出更多的高危患者。然后，该团队使用“百万老兵计划”和“妇女健康计划”的其他数据测试了该分数。 多基因评分将5％的研究人群标记为VTE风险增加了2到3倍。这些人群的风险水平与因子V莱顿或凝血酶原突变的人群相似，但代表的人群更大，这表明多基因评分可能比目前的方法将更多的患者确定为VTE的遗传高危患者。 Natarajan强调，他的团队的多基因评分是一种研究工具，需要进一步研究才能用于临床。 他和他的同事还发现，与VTE相关的某些遗传变异与与其他血管疾病（如冠状动脉疾病，外周动脉疾病和中风）相关的遗传变异相同。这一发现可能解释了为什么在一些他汀类药物临床试验的二次分析中已显示出有效降低心脏病风险的称为他汀类药物的降低LDL胆固醇的药物可降低VTE风险。 纳塔拉然说：“我认为这里有一个重要的机会，可以用于未来的工作，尤其是与所有这些条件重叠的遗传变异，可以开发出对多种疾病有效的最大有效疗法。” “这可能涉及抗凝作用，甚至可能涉及降低LDL胆固醇等更安全的策略。”
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