《除了李兰娟团队成果 武汉还有好消息:5种药物可能有效》

  • 来源专题:新发突发疾病(新型冠状病毒肺炎)
  • 编译者: 蒋君
  • 发布时间:2020-02-06
  • 2月3日,华中科技大学同济医学院、华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院学者联合西安交通大学第一附属医院、中国科学院北京基因组研究所、华为云科研团队宣布,筛选出五种可能对2019新型冠状病毒(2019-nCoV)有效的抗病毒药物。

      据悉,上述联合科研团队针对2019新型冠状病毒的多个靶标蛋白(其中Mpro 蛋白晶体结构由中国科学院饶子和院士团队提供),对8506种上市或者正在进行临床试验的药物中进行超大规模计算机辅助药物筛选工作,并在一周内取得了第一阶段成果。

      研究发现,有五种药物可能对2019新型冠状病毒有效,分别是Beclabuvir,沙奎那韦(Saquinavir),比特拉韦(Bictegravir),洛匹那韦(Lopinavir),多替拉韦(Dolutegravir)。

    联合科研团队发现,Beclabuvir不仅可以和Mpro蛋白结合,还可能是2019新型冠状病毒RNA依赖的RNA聚合酶NSP12的一种潜在抑制剂;沙奎那韦(Saquinavir)不仅可以很好地同Mpro蛋白结合,还能够和2019新型冠状病毒的S蛋白相结合,可以同时在细胞内部和表面阻止病毒的扩增。

      据了解,目前,联合科研团队正在对上述五种抗病毒药物进行细胞学验证,并推动药物临床实验。本次联合科研团队发布的研究成果都将通过华为云面向生物医药研究机构开放,用于抗病毒药物研发。

相关报告
  • 《李兰娟院士团队重大成果:阿比朵尔、达芦那韦能有效抑制冠状病毒》

    • 来源专题:新发突发疾病(新型冠状病毒肺炎)
    • 编译者:蒋君
    • 发布时间:2020-02-05
    • 2月4日,中国工程院院士、国家卫健委高级别专家组成员李兰娟团队,在武汉公布治疗新型冠状病毒感染的肺炎的最新研究成果!阿比朵尔、达芦那韦能有效抑制冠状病毒。 李兰娟院士说,根据初步测试,在体外细胞实验中显示: (1)阿比朵尔在10~30微摩尔浓度下,与药物未处理的对照组比较,能有效抑制冠状病毒达到60倍,并且显著抑制病毒对细胞的病变效应。 (2)达芦那韦在300微摩尔浓度下,能显著抑制病毒复制,与未用药物处理组比较,抑制效率达280倍。 李兰娟院士说,抗艾滋病药物克力芝对治疗新型冠状病毒感染的肺炎效果不佳,且有毒副作用。她建议将以上两种药物列入国家卫健委《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第六版)》。 李兰娟院士团队成员、浙江援鄂重症救治组领队、浙大一院副院长陈作兵提醒:“这两种药为处方药,患者一定要在医生的指导下服用。” 他还介绍,现在这两种药物已经在浙江省新型冠状病毒感染的肺炎患者中使用,下一步计划用这两种药物替代其他效果欠佳的药物。 阿比朵尔是一种抗病毒药物,由前苏联药物化学研究中心研制开发,主要适应症是A类、B类流感病毒引起的流行性感冒,同时对其他一些呼吸道病毒感染可能也有抗病毒活性。 达芦那韦( darunavir) 化学名为[( 1R,5S,6R) -2,8-二氧双环[3.3.0-癸烷-6-基-N-[( 2S,3R) -4-[( 4-氨基苯基) 磺酰基-( 2-甲基丙基) 氨基]-3-羟基-1-苯基-丁烷-2-基]氨基甲酸酯,CAS登记号为206361-99-1,商品名为Prezista。达芦那韦是一种HIV-1蛋白酶抑制剂,选择性抑制病毒感染细胞中HIV编码的Gag-Pol多蛋白的裂解,从而阻止成熟的感染性病毒颗粒的形成。达芦那韦与HIV-1蛋白酶紧密结合,Kp值为4.5×10-12M。达芦那韦对于蛋白酶抑制剂耐药相关的突变(RAM)具有一定的疗效,但达芦那韦对目前检测到的13种人体细胞蛋白酶没有抑制作用。
  • 《对国内各新冠突变株均高度有效!中国团队开发出新的抗体药物》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2022-12-16
    • 新冠病毒奥密克戎突变株BA.5及BF.7已在国内形成大流行之势。虽然病毒的毒力下降,大多数人感染后症状轻微,但咳嗽发烧等问题仍对人们的工作与生活造成了困扰。并对老年人、有免疫缺陷或者其他基础疾病的人也造成了严重的健康威胁。对新冠各突变株高度有效的预防和治疗药物开发,仍然是我国的当务之急。 复旦大学基础医学院王乔实验室和艾棣维欣生物制药组成的科研团队,发现了对国内各新冠突变株均高度有效的广谱的中和抗体XG005,通过实验验证了其对新冠病毒野生型、Alpha、Beta、Gamma、Delta、Omicron BA.1、BA.2、BA.3、BA.4/5等各个毒株都具有超高的中和活性,并通过工程化改造,开发出了对应的单克隆抗体药物ADV2301(XG005M)。最新结果显示,其对国内正在流行的BA.5.2和BF.7突变株仍然保持着高度的中和效力。 近日,相关论文“Fortuitous Somatic Mutations during Antibody Evolution Endow Broad  Neutralization against SARS-CoV-2 Omicron Variants ”已在bioRxiv预印本上发表。 论文显示,研究人员基于XG005进行了工程化改造。改造后的抗体分子,在原中和抗体的超高中和活性基础上,可显著避免潜在的ADE(抗体依赖增强)副作用,增强药物的安全性;并且抗体的半衰期得到了延长,有效浓度维持时间可能达到半年以上。这意味着该款抗体药物除了有治疗作用外,还可能有长期的预防感染作用,提供被动免疫保护。 ▌超广谱中和抗体 XG005中和抗体是由研究人员从野生型毒株感染康复者的血清中分离得到,一共从血清中分离了48株抗体,通过不同毒株假病毒筛选鉴定,发现其中的一株XG005对当时出现的所有突变株WT、 B.1.1.7 (Alpha)、B.1.351 (Beta)、P.1 (Gamma), B.1.617.2 (Delta) 和B.1.1.529 (Omicron)全部有超高的中和活性,对这些毒株的IC50指标分别达到了4ng/mL、5ng/mL、3ng/mL、6ng/mL和5ng/mL。 而用后续出现的其他突变株检验时,包括B.1.351-L242H、B.1.617.1 (Kappa)、C.37 (Lambda)、B.1.621 (Mu)等都保持着超高的中和活性。对后续奥密克戎新出现的各种子代突变株,如BA.1、BA.2、BA.2.12.1、BA.3、BA.4/5的IC50,都维持在4 ng/mL、3 ng/mL、3 ng/mL、6 ng/mL和5 ng/mL的超高中和水平。最新结果显示,XG005对国内正在流行的BA.5.2和BF.7突变株仍然保持着高度的中和效力。 面对病毒的不断突变,全球已上市的抗体药物的效力已经大幅下降,礼来、再生元、葛兰素史克等多家药企的产品,都因对突变株无效而被停用。 在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区通过特殊审批的阿斯利康抗体药物Evusheld(AZD7442/恩适得)对BA.5及子代的中和效力也已大幅下降。根据报道显示,其对BA.4/5的中和效力已下降至609 ng/mL。 中国国内厂商中,仅腾盛博药的长效新冠抗体药物,安巴韦单抗和罗米司韦单抗联合疗法在中国于2022年7月批准紧急使用。根据相关数据,其对于奥密克戎突变株虽然还保持一定的中和效果,但也出现了实质性的下降,对BA.4/5的IC50下降至2405 ng/mL。 全球范围内,仅剩礼来制药的Bebtelovimab(LY-COV1404)抗体药物对BA.4/5还保持着高效。但近期FDA已撤销其上市许可,原因是其对美国最新的突变株BQ.1等失去效力。 ▌超保守中和表位 XG005拥有如此广谱而高效的中和效力,其中和表位引起了科研人员的关注。研究者对抗体的序列进行了分析,发现其能与新冠病毒S蛋白上的受体结合区域(RBD)结合,阻止病毒S蛋白与人体细胞的ACE2受体结合,从而阻断病毒感染细胞。 序列分析发现,奥密克戎S蛋白上有三个突变位点(N440K、G446S和N501Y)位于XG005抗体的识别表位上。通过冷冻电镜结构分析发现,这三个结合位点并没有显著影响XG005与RBD的结合。 虽然N501Y突变使RBD和XG005失去了两个氢键结合,但G446S突变使两者之间又增加了两个氢键,而N440K突变在减少一个氢键结合的同时又增加了另一个氢键。此外,奥密克戎RBD和XG005之间还形成了两个盐桥。因此,这三个突变并没有明显减弱RBD与XG005的相互作用,XG005仍保持了对所有奥密克戎RBD的强大结合力。 ▌更安全,更长效 在确认了XG005的高效中和能力以及保守的中和表位后,研究人员开始将其开发为药物。在细胞实验中,研究人员发现 XG005存在与Fc受体(FcR)的相互作用,进而诱导抗体介导的细胞感染。类似的中和抗体,如礼来的LY-CoV1404也同样有类似的现象。为了避免可能存在的ADE效应,研究人员将其FC端进行了工程化改造,减少了FC区域与FcR的相互作用,彻底消除了XG005潜在的ADE副作用。 保证了抗体的安全性后,研究人员又进一步对该抗体进行了长效化改造,大幅延长了半衰期,预期在体内的有效浓度能维持半年以上。这意味着,该抗体可能为受试者提供半年以上的长效保护,即存在着长期预防的价值。实验数据表明,改造后命名为XG005-CYLK的抗体对病毒的中和效力并没有受到显著影响,研究人员已将其开发为单克隆抗体药物ADV2301(XG005M),正在进行临床前研究。 最后,研究人员在小鼠中检测了XG005-CYLK抗体的对真病毒攻毒的保护效果,实验证实,无论是对BA.2还是BA.5,单剂XG005-CYLK抗体注射便能显著降低活病毒在小鼠肺部的载量,降低幅度达到1000倍以上,显示了优异的抗病毒效果。 ▌应用价值很高的被动免疫 目前开发的针对新冠病毒的单克隆抗体药物,主要是靶向新冠病毒表面的刺突蛋白(Spike, S蛋白)。S蛋白相当于新冠病毒进入细胞的钥匙,当抗体药物与S蛋白的特定位点结合后,就能阻止S蛋白发挥功能,相当于阻断新冠病毒进入人体细胞的通道。病毒无法进入细胞,便不能繁衍复制,最终会被人体免疫细胞清除。因此,抗体药物不但能有效治疗新冠病毒感染、降低病毒载量、防止疾病恶化,也能起到预防感染的作用。 疫苗作为主动免疫的工具,是对抗传染病最重要的手段。然而新冠病毒突变频率非常高,2022年以来奥密克戎便已出现BA.1→BA.2→BA.5→BF.7/BQ1.1/XBB等几波不同突变株的大流行。根据前几代毒株开发的疫苗,能够诱导人体产生的抗体的预防作用已大幅下降。并且,现有疫苗的保护作用一般只能维持半年左右,半年后抗体水平大幅下降,疫苗的效果也会大幅降低。 因此,人工制备的能够广谱应对各种突变株的抗体药物,具有很高的医疗应用价值。在疫苗的主动免疫之外,抗体药物可以增加一层被动免疫的防护。普通人群在感染后使用抗体药物,可以加快症状缓解、缩短转阴时间;在病毒暴露前后使用,可以避免感染,确保关键时刻的工作生活出行不受影响。 此外,社会中还存在大量脆弱人群、不适合接种疫苗的人群,以及免疫缺陷或免疫功能受损的个体,无法通过疫苗激发足够的免疫保护,这类人群可以使用抗体药物进行被动免疫。另一方面,对于已经感染新冠病毒的高危人群,如老年人、有基础疾病的人群、免疫缺陷人群、癌症患者等,及时注射抗体药物,有望降低重症率和死亡率。 本论文的共同通讯作者、艾棣维欣生物制药的董事长张璐楠博士表示,团队正在加速将这款抗体药物推向临床阶段。拟先以注射液的剂型,对感染新冠病毒的志愿者进行治疗效果的临床研究,并开展病毒暴露前预防感染的临床研究。与此同时,鼻用喷雾给药的剂型也正在加紧开发中。 据悉,鼻喷给药是一种更加便捷的使用方式,抗体通过喷雾给药至呼吸道黏膜系统中,可以在入侵的第一关便将阻挡病毒。中国生物武汉生物制品研究所不久前也开发了一款相似原理的新冠病毒单克隆抗体药物鼻用喷雾(F61),同样是为了起到即时预防的效果。相信抗体药物,尤其是鼻喷给药等更便捷的使用方式,能给我们提供新的防护和治疗选择,让更多普通人在后续的流行季免于遭受新冠病毒感染的痛苦。