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《J Hepatol | 上海药物所合作发现肥胖的潜在治疗新靶点》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2023-05-23

  • 　肝脏作为生物体脂代谢的中心枢纽，主要依赖于其所分泌的肝因子，实现与其他组织器官之间的信号流通和调控反馈，尤其是在能量代谢过程中扮演极为重要的角色。然而，肝内脂代谢的调节机制与肝因子表达分泌调控尚未完全阐明。葡萄糖醛酸C5异构酶 (Glucuronyl C5-epimerase ，Glce) 作为细胞膜上广泛存在的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）糖链合成修饰的重要异构化酶，其基因高度保守，但其是否参与肥胖症的发生发展以及其调控机制尚不清楚。

    　　2023年5月19日，中国科学院上海药物研究所丁侃研究员团队与李佳研究员团队合作，联合复旦华山医院花荣教授研究团队在Journal of Hepatology发表题为“Hepatic glucuronyl C5-epimerase combats obesity by stabilizing GDF15”研究成果，报道了肝脏葡萄糖醛酸C5异构酶介导GDF15的分泌影响机体肝脂代谢的稳态平衡。

    　　研究团队通过比较具有不同身体质量指数（BMI）值的肥胖患者肝脏中葡萄糖醛酸C5异构酶的表达发现其与BMI值，HOME-IR等代谢指数呈负相关。同时，肝脏特异性敲除Glce小鼠模型体内实验表明，Glce敲除后棕色脂肪组织产热功能受损，白色脂肪组织分化程度增加，小鼠血糖耐受能力以及胰岛素敏感性均显著下降，血清总胆固醇，甘油三酯含量升高，加剧了高脂饮食诱导的脂代谢紊乱。进一步结合分泌组学分析，科研人员发现在Glce敲低或敲除小鼠肝细胞培养基中，生长分化因子15 (Growth differentiation factor-15，GDF15) 水平降低，体内GDF15蛋白回补可减缓肝脏Glce缺失引发的肥胖和肝损伤表型，而Glce或其酶活突变体在体内过表达也能削弱高脂饮食诱导下小鼠体重增长，脂肪过度分化和肝损伤进程。机制上，研究团队发现Glce过表达可促进GDF15前体形式向成熟形式转化，并且Glce沉默不仅可减少GDF15的生成，同时还进一步促进GDF15蛋白上K48，K63连接形式的泛素化增加。以上结果表明肝脏中Glce可通过影响GDF15蛋白的分泌，维持机体能量代谢稳态。

    　　该研究揭示了一种新的代谢调控分子Glce介导肝脏-脂肪“cross-talk”信号传导调节能量稳态的重要作用，并加深了人体肝脏中Glce与肥胖或NAFLD/NASH等代谢综合性疾病相关性的理解，提示了葡萄糖醛酸C5异构酶及其介导的GDF15信号通路或可成为对抗肥胖的潜在靶点。

    　　上海药物所博士后何菲和蒋昊文副研究员为该论文的共同第一作者；上海药物所丁侃研究员、李佳研究员及复旦华山医院花荣教授为该论文的共同通讯作者。该项工作得到了上海药物所周虎研究员、上海生命科学研究院胡荣桂研究员的帮助。该研究获得了国家自然科学基金、上海市糖专项、临港实验室等项目的资助。

    　　全文链接：https://authors.elsevier.com/sd/article/S0168-8278(23)00340-9

  • 原文来源：http://www.simm.ac.cn/web/xwzx/kydt/202305/t20230523_6761058.html
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相关报告

  • 《BIB | 上海药物所合作开发用于转化医学药物发现的新工具》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2023-09-05
    • 　基于临床样本的组学数据是靶标发现和药物发现的主要来源之一。然而，在组学数据鉴定的几千个候选蛋白中，发现可用于转化医学研究的现有药物，通常面临两个方面的问题，而难以选择切入点。一方面，大部分候选蛋白缺乏相应的药物，甚至是任何活性化合物。另一方面，一部分候选蛋白已有文献报道过与目标疾病的相关性，开展靶标发现及药物发现的创新性不足。 　　针对这一问题，中国科学院上海药物研究所罗成课题组张豪副研究员，与北京蛋白质组研究中心孙爱华研究员合作，开发了一种用于开展转化医学药物发现的新工具OTTM（在线服务器http://otter-simm.com/ottm.html），成果以“OTTM: An automated classification tool for translational drug discovery from omics data”为题，于2023年8月15日在线发表于国际著名生物信息学期刊Briefings in Bininformatics。 　　来源于组学数据几百至几千个候选蛋白，按照“是否有对应的药物”和“是否有文献报道过”，可以被分为四类。第一类是“有药物并且报道过”，第二类是“有药物并且未报道”，第三类是“无药物并且报道过”，第四类是“无药物并且未报道”。新工具OTTM的任务，就是从来源于组学数据的全部候选蛋白中，把第二类蛋白挑选出来，并为每个蛋白推荐一种药物，用于后续的实验活性评估。因此，通过药物可用性评估，以及对海量文献摘要的挖掘，OTTM可以显著缩小待测试药物的范围，提高用于转化医学研究的药物发现效率（图1）。 　　科研团队基于在前期研究（Nature 2019; 567:257）中采集的肝细胞癌临床样本组学数据，运用OTTM从4489种候选蛋白中，发现有23种候选蛋白，具有对应的FDA批准上市或临床试验药物，并且目前没有文献报道过，这23种候选蛋白与肝细胞癌的相关性（图2）。 　　除了用户提供的候选蛋白，OTTM根据STRING数据库的蛋白-蛋白互作信息，从互作蛋白中也推荐了17种值得进一步测试的药物。因此，综合考虑用户提供的4489种候选蛋白，以及OTTM自动鉴定的2589种互作蛋白，一共发现了40种值得开展实验测试的FDA批准上市或临床试验药物。其中15种可以买到，并在肝细胞癌Hep-G2等细胞系上进行了活性测试。两种现有药物Tafenoquine（一种靶向CYC1的FDA批准上市抗疟疾药物）和Branaplam（一种靶向SMN1的治疗脊髓性肌萎缩症的3期临床药物），在两种肝癌细胞系上展现出较强的生长抑制活性，提示CYC1和SMN1可能是肝细胞癌治疗的潜在靶标（图3）。　 　　新工具OTTM的开发，不仅能够大大节省人工查询的时间，也能够把组学数据中可用于转化医学研究的药物，在一次实验中批量发现，显著提高团队在开展老药新用研究中发现效率。 　　该论文的共同第一作者为上海药物所与上海科技大学联合培养硕士生杨晓博、上海药物所博士生张蓓和北京蛋白质组研究中心硕士生王思琪。该论文通讯作者为上海药物所罗成研究员、张豪副研究员，以及北京蛋白质组研究中心的孙爱华研究员。该研究还得到了国家蛋白质科学中心（北京）贺福初院士、上海药物所陈凯先院士、谭敏佳研究员的支持。研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金重大研究计划、国家中医药多学科交叉创新团队等项目的资助。 　　OTTM网站地址：http://otter-simm.com/ottm.html 　　全文链接：https://doi.org/10.1093/bib/bbad301
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  • 《Cell Metab︱上海药物所发现降胆固醇和甘油三酯候选药物并开展作用机制和新靶点发现研究》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2022-04-19
    • 心血管疾病是目前全球第一大疾病死亡原因，而高胆固醇引起的血脂异常是导致心血管疾病死亡的重大风险之一。他汀类药物是高血脂的一线治疗药物，但是15%的患者存在他汀不耐受或者他汀降脂效果不佳等临床缺陷。因此，开发高效安全的高血脂治疗药物具有重要的研究意义。 2022年4月14日，中国科学院上海药物研究所柳红课题组和黄河课题组合作在Cell Metabolism上发表了文章“Identification and evaluation of a lipid-lowering small compound in preclinical models and in a Phase I trial”，在发现降血脂候选药物并开展作用机制和新靶点发现研究方面取得重要进展。 柳红课题组、王逸平课题组和蒋华良课题组合作，前期通过多轮结构改造和成药性优化，开发获得具有我国自主知识产权的降脂候选药物DC371739（一类新药）。候选药物DC371739可剂量依赖地降低金黄地鼠血清中TC、LDL-C和TG水平，起效剂量仅为10 mg/kg；在自发性高血脂恒河猴动物模型中，DC371739可剂量依赖地降低血清中TC和LDL-C水平，起效剂量仅为3 mg/kg。基于DC371739良好的体内外降脂作用和优良的药代动力学特性和安全性，该项目于2020年7月获得临床批件。2020年9月入组首例病人，开展I期临床研究。I期临床研究结果表明，DC371739在健康受试者和高血脂患者体内均具有良好的安全性、耐受性和药代动力学特性。高血脂患者临床研究结果表明，DC371739口服给予40毫克剂量组可降低高血脂患者体内的TC和LDL-C水平。 　　柳红课题组和黄河课题组合作开展了候选药物DC371739的降脂作用机制研究。相关研究结果表明，候选药物DC371739与天然产物小檗碱、单克隆抗体类PCSK9抑制剂的作用机制截然不同，并不直接作用于PCSK9，对LDLR的mRNA也无影响，而是通过抑制转录因子HNF-1α，剂量依赖地降低PCSK9和ANGPTL3的mRNA水平。研究人员通过设计化学探针和定点突变实验，明确了DC371739与HNF-1α的结合位点和作用模式。DC371739通过与HNF-1α结合抑制其转录功能，降低PCSK9和ANGPTL3的转录水平，下调了PCSK9蛋白和ANGPTL3蛋白表达，进而增加了LDLR蛋白表达和LPL活性，促进循环中LDL-C和TG的清除，从而发挥降脂作用。 　　他汀类药物在临床使用过程中会增加PCSK9蛋白表达影响其降脂活性。基于DC371739独特的降脂作用机制，研究人员设计了DC371739与阿托伐他汀钙进行联合用药的治疗方案。研究结果表明，候选药物DC371739可下调由阿托伐他汀钙诱导增加的HepG2细胞中PCSK9蛋白表达，进一步增加LDLR蛋白表达水平。DC371739与阿托伐他汀钙联合用药，可进一步降低高血脂大鼠的TC、TG和LDL-C水平。 研究人员首次发现高血脂治疗潜在新靶标HNF-1α，并揭示了降脂候选药物DC371739独特的作用新机制，发现了其临床疗效监控生物标志物PCSK9和ANGPTL3，为高血脂症个性化临床研究奠定基础。另外，研究人员根据其独特的降脂作用机制提出DC371739与阿托伐他汀钙联合用药方案，为他汀不耐受或者他汀治疗效果不佳的患者提供了治疗的潜在新策略。 　　上海药物所的王江、严聪和席聪以及南京中医药大学的赵晶为该研究论文共同第一作者。上海药物所柳红研究员和黄河研究员为该研究论文的共同通讯作者。该研究获得了国家自然科学基金、临港实验室重点项目、上海市科委基金以及广州嘉越医药科技有限公司的资助。 原文链接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(22)00094-8
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