登录
 机构网站
  1. 首页
  2. 情报产品
  3. 快讯详情

《广州健康院许永团队在基于新靶标CBP的抗前列腺癌药物研究中获进展》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2022-02-21

  • 　　前列腺癌是一种雄激素依赖性的恶性肿瘤，极大地威胁着男性的健康。现有的治疗前列腺癌药物均很快出现耐药问题。因此，临床上急需开展基于新靶点、新机制的抗前列腺癌药物研究。为了解决上述问题，中国科学院广州生物医药与健康研究院许永课题组针对前列腺癌治疗新靶标CBP设计合成了新型小分子抑制剂，代表性分子Y08284经过动物实验证明有望治疗耐药性前列腺癌。该成果于近日以Design, Synthesis, and Biological Evaluation of 1？(Indolizin-3-yl)ethan-1-ones as CBP Bromodomain Inhibitors for the Treatment of Prostate Cancer为题发表在Journal of Medicinal Chemistry的Epigenetics专刊上。

    　　CBP（CREB (cAMP responsive element binding protein) binding protein）是AR（雄激素受体）的共激活因子，与前列腺癌的发生发展密切相关。近年来，Genentech和Cell Centric等制药公司投入了大量精力开发针对CBP的小分子抑制剂。其中，Cell Centric公司开发的CCS1477是目前唯一进入临床的CBP抑制剂。目前，尚无靶向CBP的小分子上市。

    　　许永课题组长期致力于CBP小分子抑制剂的研究，并取得了系统性成果（Eur J Med Chem 2018；Acta Pharmacol Sin 2019）。本研究结合计算机辅助药物设计和药物化学改造对前期获得的化合物Y08175进行结构优化，最终得到了成药性良好的化合物Y08284。Y08284可显著抑制CBP蛋白活性（IC50 = 4.21 nM），同时表现出良好的药代动力学性质（F = 25.9%）。Y08284可有效抑制多种前列腺癌细胞系的增殖，同时可以抑制AR及AR下游基因的表达。在22Rv1前列腺癌小鼠移植瘤实验中，Y08284可有效抑制肿瘤的生长（PO, TGI=78%; IP, TGI=88%）。本研究为前列腺癌及其临床耐药提供了一种新的候选化合物。

    　　许永课题组向秋萍、王超和吴天帮为本论文的共同第一作者，许永研究员为通讯作者。研究得到了中国科学院科技服务网络计划（STS计划）区域重点项目，国家重点研发计划，国家自然科学基金青年基金，中国博士后科学基金面上项目，广东省自然科学基金面上项目和广州市基础研究项目的支持。

  • 原文来源：http://www.gibh.cas.cn/xwdt/kydt/202201/t20220126_6349446.html;https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.1c01864
108浏览量
原文链接
相关报告

  • 《广州生物院在抗前列腺癌药物研究领域取得新进展》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-04-13
    • 近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院许永研究员团队在抗前列腺癌药物研究领域取得重要进展，研究成果发表于美国化学会旗下《药物化学杂志》上。 前列腺癌（PCa）是男性最常见的恶性肿瘤之一，占全球肿瘤发病率第二位。临床上前期主要采用雄激素剥夺疗法（ADT）治疗前列腺癌，然而几乎所有患者最终都会发展为致命性的去势抵抗型前列腺癌（CRPC）。虽然FDA批准的第二代抗雄激素药物如恩杂鲁胺（Enzalutamide）和阿比特龙（Abiraterone）等对缓解疾病进展具有一定的功效，但患者很快会出现临床耐药。因此，临床上迫切需要治疗前列腺癌耐药的新策略。 通过抑制表观遗传靶标BET溴结构域（Bromodomain）进而影响雄激素受体信号通路，是近年来治疗前列腺癌及其耐药的一种潜在新策略。溴结构域是一种表观遗传调控因子，通过识别组蛋白上乙酰化赖氨酸，在转录激活中发挥关键作用，与多种癌症的发生发展相关。2014年，Nature杂志报道了密歇根大学Arul Chinnaiyan和Shaomeng Wang等的研究工作，他们提出BET溴结构域可与雄激素受体（AR）直接相互作用，影响雄激素受体下游基因的表达。因此，靶向BET溴结构域代表了治疗前列腺癌的新策略。尽管近年已开发了多个BET抑制剂，但进入临床试验以及用于前列腺癌相关功能研究的化合物仍十分有限。因此，不论在基础研究领域还是在临床应用上，仍然迫切需要结构新颖且具有良好成药性的BET溴结构域抑制剂，以增强我们对BET抑制剂治疗潜力的理解。 许永研究员团队长期致力于创新药靶发现与确证和创新药物开发研究。团队前期以前列腺癌耐药等尚未满足的临床需求为导向，以计算生物学、药物分子设计等理论策略为驱动，建立了药物化学、化学生物学、结构生物学等多学科交叉技术平台。在此平台基础上，发展了苯并吲哚酮（Y02224，J. Med. Chem. 2016, 59, 1565-1579）和苯并噁嗪酮（Y08060，ACS Med. Chem. Lett. 2018, 9, 262-267）类BET溴结构域抑制剂。近期，该团队又开发了一类新型苯并[d]异噁唑类BET溴结构域抑制剂，通过分子对接和复合物晶体结构信息为指导，最终获得了磺酰胺类和苯并咪唑类两类高效的特异性BET溴结构域抑制剂。这些化合物对前列腺癌等表现出良好的体内外抗肿瘤活性。 代表性化合物6i（Y06036）和7m（Y06137）与BRD4(1) 的结合Kd值分别为82和81 nM。在针对32个代表性溴结构域蛋白的选择性评价中，化合物6i和7m表现出优越的选择性。在体外，化合物6i和7m可以抑制多种前列腺癌细胞的增殖与克隆形成，同时可有效抑制前列腺癌细胞中AR、AR调控的下游基因以及ERG和MYC等癌基因的表达。在C4-2B异种移植的小鼠前列腺癌肿瘤模型中，化合物6i和7m也显示出良好的肿瘤生长抑制效果。该研究为前列腺癌药物开发提供了一类新的有前景的先导化合物。 论文的第一作者为博士生张茂风、张岩和助研宋明，通讯作者为许永研究员。该研究工作得到了暨南大学、加州大学戴维斯分校、吉林大学、上海交大等合作者的大力支持，也得到科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院“个性化药物”先导科技专项、美国前列腺癌基金等多项基金的大力资助。
    79浏览量
    原文链接

  • 《广州健康院在靶向TRIM24溴结构域的抑制剂研究获新进展》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2022-04-12
    • 近期，中国科学院广州生物医药与健康研究院许永团队报道了一类具有N-乙酰吲哚啉结构的新颖TRIM24溴结构域抑制剂，为开发治疗前列腺癌的药物提供了一种新型先导化合物。相关成果近日以Discovery, optimization and evaluation of 1-(indolin-1-yl)ethan-1-ones as novel selective TRIM24/BRPF1 bromodomain inhibitors为题发表在药物化学期刊European Journal of Medicinal Chemistry上。 　　前列腺癌是全球男性中第二常见的恶性肿瘤，预计未来十年的发病率将超过肺癌。据估计，全球每年新增确诊病例约130万，中国约12万。在临床上，初期的治疗采用雄激素剥夺疗法（ADT），但绝大多数患者最终会发展为致命性的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。晚期前列腺癌的5年生存率不足30%。由于雄激素受体（AR）的多种突变体的出现，病人对现有药物都出现了不同程度的耐药，导致最后无药可用。因此，开发新靶标、新药物用于治疗前列腺癌迫在眉睫。 　　含三联基序蛋白24（Tripartite Motif-Containing Protein 24，TRIM24）也称为转录调控因子1α（Transcriptional Intermediary Factor 1α，TIF1α），参与AR等多种核受体转录调控。TRIM24蛋白表达水平与前列腺癌的发生发展密切相关，是治疗前列腺癌的潜在靶点。目前，针对TRIM24溴结构域的抑制剂研究较少，尚无进入临床研究的药物。因此，开发结构新颖的TRIM24抑制剂是十分必要的。 　　本研究结合虚拟筛选和基于结构的药物优化策略，合成获得了结构新颖的先导化合物Y08624（20l）。化合物Y08624对TRIM24溴结构域表现出较强的抑制活性（IC50 = 0.98 μM）和良好的选择性。化合物Y08624可有效抑制多种AR阳性前列腺癌细胞的增殖，并抑制AR和AR调节的下游基因的表达。在22Rv1异种移植前列腺癌小鼠模型中，化合物Y08624可有效抑制肿瘤生长（TGI = 53%）。该研究为针对TRIM24溴结构域的功能研究提供了优秀的小分子探针，同时也为治疗前列腺癌的药物开发提供了新的先导化合物。 　　本研究通讯作者是许永研究员和向秋萍副研究员，其课题组向秋萍副研究员和罗国龙博士是本论文的共同第一作者。该项目得到了国家重点研发计划、中国科学院科技服务网络计划（STS计划）区域重点项目、广东省基础与应用基础研究基金和中国科学院特别研究助理项目的支持。 　　论文链接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2022.114311
    199浏览量
    原文链接