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《国家纳米中心丁宝全教授Nano Letters: 一种基于DNA的纳米载体实现有效的基因传递和癌症治疗》

  • 来源专题：中国科学院文献情报制造与材料知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者： 冯瑞华
  • 发布时间：2018-05-23

  • 基因疗法是一种能够治疗许多基因相关疾病的治疗方法。基于病毒载体的基因治疗药物，比如治疗脂蛋白脂酶缺失的阿利泼金和治疗腺苷脱氨酶缺乏性重度联合免疫缺陷症的strimvelis都已经被批准上市。另外一种有效的癌症基因疗法是增加肿瘤抑制基因的表达，因此，p53作为一种重要的肿瘤抑制基因在癌症治疗中十分引人瞩目。目前，很多的研究结果发现p53的高表达可以提高多种抗药肿瘤对药物治疗的灵敏度。基于此，很多研究都将关注点放在了p53基因治疗和化学治疗相结合的方法来提高抗肿瘤效果。

    成果简介

    近日，国家纳米中心的丁宝全教授课题组报道了一种简单且通用的用来构建基于DNA纳米结构的药物传递系统。这个体系包含线性的肿瘤治疗基因p53和化学治疗药物阿霉素，可实现多种抗药肿瘤的联合治疗。这种结构新颖的载药体系可实现有效的基因传递，并在体外和体内实验中均取得了有效的肿瘤抑制效果。这种载药体系为基因治疗的发展提供了新的想法。该成果以题为"A DNA-Based Nanocarrier for Efficient Gene Delivery and Combined Cancer Therapy"发表在Nano Letters上。

    在这个工作中，作者介绍了一种简单且通用的用来构建基于DNA纳米结构的药物传递系统。这个体系包含线性的肿瘤治疗基因p53和化学治疗药物阿霉素，可实现多种抗药肿瘤的联合治疗。这种结构新颖的载药体系可实现有效的基因传递，并在体外和体内实验中均取得了有效的肿瘤抑制效果。

    文献链接：A DNA-Based Nanocarrier for Efficient Gene Delivery and Combined Cancer Therapy(Nano Lett., 2018, DOI: 10. 1021/acs.nanolett.7b04812)

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    • 来源专题：中国科学院文献情报制造与材料知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：冯瑞华
    • 发布时间：2018-03-21
    • 《Nature Biotechnology》于2018年3月刊发了国家纳米科学中心聂广军、丁宝全和赵宇亮院士课题组与美国亚利桑那州立大学颜灏课题组合作完成的工作（“A DNA nanorobot functions as a cancer therapeutic in response to a molecular trigger in vivo”, 36: 3, 258-264, 2018）。《Nature Biotechnology》同期以“Smart Cancer Therapy with DNA Origami”为题对该工作进行了专门评述。评述文章认为，中国科学家尝试利用医学纳米机器人治疗肿瘤等恶性疾病，这种新颖的纳米机器人将改变人们对药物输运的传统观念，为更有效的肿瘤治疗提供全新策略。 　　恶性肿瘤（癌症）是危害人类健康的一大杀手。肿瘤的血管系统与肿瘤的生长、侵袭及转移密切相关。通过阻塞肿瘤血管的营养和氧气输运从而“饿死” 肿瘤的治疗思路目前已广泛应用于肝癌等恶性肿瘤的物理介入治疗。但是，该方法在疗效和安全性方面仍面临较大局限性。血液中的凝血酶（thrombin） 是机体凝血系统的一种关键酶，能够快速高效地诱导血栓形成。如果将凝血酶作为特定的“货物”装载在纳米机器内部，靶向运输并精确释放至肿瘤血管，诱导凝血产生血栓，就可以通过栓塞肿瘤达到高效抑制肿瘤生长和转移的目的。 　　根据这种看似“异想天开”的设想，国家纳米科学中心团队发展了基于超分子自组装的DNA纳米机器人，用于活体运输凝血酶进行肿瘤治疗。该工作利用DNA折纸术构建智能化的分子机器，通过自组装将“货物”凝血酶包裹在分子机器的内部空腔，使其与外界底物隔绝而处于非活性状态；分子机器两端装载有“雷达”核酸适配体，提供靶向识别和定位功能；当DNA纳米机器人到达肿瘤血管时，纳米机器上的“锁”识别特异标志物而发生结构变化，使得 “锁”从闭合状态变为开启状态，整个纳米机器由管状结构打开变为平面结构，暴露出内部装载的“货物”进而实现诱导栓塞的功能。 　　国家纳米科学中心团队在细胞和活体水平分别进行了验证，结果显示这种DNA纳米机器人可以实现凝血酶在活体内的精准运输和定点栓塞，对于包括乳腺原位肿瘤、黑色素瘤、卵巢皮下移植瘤和原发肺部肿瘤在内的多种肿瘤都有良好的治疗效果。由于DNA纳米机器人可以实现精确的肿瘤定位，整个体系有效用量很低；同时DNA纳米机器人还有极好的识别响应功能，仅在肿瘤血管标志物存在时才启动活化凝血酶。这些性质保证了装载有凝血酶的DNA纳米机器人具有极高的特异性，在小鼠模型和迷你猪模型上都表现出良好的安全性。 　　这种智能化的DNA纳米机器人有望为肿瘤血供阻断治疗策略提供一种高效低毒的药物新剂型。以其强大的活体运输和响应识别功能，作为智能化的给药平台，进行多种药物的联合高效递送。有望对传统难以成药的物质（如毒素、蛇毒蛋白等）实现有效包载和智能递送，进而推动全新抗肿瘤药物的开发，在纳米药物领域具有广阔的应用前景。 　　该工作得到了《Nature Reviews Cancer》（“DNA nanorobots-seek and destroy”）和《Science Translational Medicine》（“Tumor-hunting nanorobots”）的专门评述以及F1000Prime推荐。国家自然科学基金、科技部纳米重点专项和重点研发计划、中国科学院前沿科学重点研究计划、北京市科委科技计划、国家相关人才计划等对该研究提供了资助。国家纳米科学中心的李素萍、蒋乔、刘少利和张银龙为本文的共同第一作者。 图：DNA纳米机器人的设计和工作原理
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  • 《国家纳米科学中心丁宝全课题组在基于DNA纳米机器的肿瘤疫苗方面取得新进展》
    • 来源专题：中国科学院文献情报制造与材料知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：冯瑞华
    • 发布时间：2020-10-21
    • 国家纳米科学中心丁宝全研究员课题组在DNA纳米机器用于精准化智能化肿瘤疫苗研究方向取得重要进展。研究成果“A DNA nanodevice-based vaccine for cancer immunotherapy”发表于Nature Materials（DOI：10.1038/s41563-020-0793-6; https://rdcu.be/b6SOx）。 恶性肿瘤是一类严重危害人类健康的重大疾病。肿瘤免疫治疗能够调控自身的免疫系统，有效地清除恶性肿瘤细胞。多种肿瘤免疫治疗策略为肿瘤治疗带来了新的希望。其中肿瘤疫苗研究被广泛关注，尤其是针对特定患者的个体化疫苗越来越受到研究者的重视。然而，疫苗在前期研究和临床试验中的抗肿瘤治疗效果仍然不理想。其中一个主要的原因是缺少理想的运输载体，将佐剂分子和抗原分子高效共递送到淋巴器官，从而实现高效的免疫系统激活。此外，免疫功能成分精准定量及在其作用位点的可控释放也是极大的挑战。 基于分子自组装的DNA纳米结构具有结构精确可控、易于化学修饰、生物可降解等特点，是一种很有潜力的纳米载体，在药物靶向运输、可控释放、多种药物协同运输治疗等方面已展示了非常广阔的应用前景。丁宝全课题组在前期的工作中根据生理病理的标志物分子设计构筑了刺激响应型DNA自组装结构及DNA纳米机器，实现了功能蛋白、核酸药物、小分子化药等组分的精准靶向递送及可控释放，在动物水平的多种肿瘤模型展现了良好的治疗效果（Nature Biotechnol., 2018, 3, 258; Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 15486; J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 19032）。这些研究提出了药物递送体系程序化设计的研究思路，为肿瘤等疾病的治疗提供了全新的精准化智能化策略。 在前期研究的基础上，丁宝全课题组提出了利用DNA纳米机器构建抗肿瘤疫苗的概念。他们利用DNA折纸技术，构建尺寸形状精准可控、同时搭载肿瘤抗原和多种佐剂的肿瘤疫苗体系，利用抗原特异性的免疫反应进行肿瘤免疫治疗。首先选用肿瘤抗原多肽与单链DNA进行共价偶联，同时针对位于免疫细胞内涵体内的免疫通路受体TLR3及TLR9选取核酸免疫佐剂dsRNA 与CpG，通过核酸分子的杂交在纳米机器内部进行定位定量的装载。设计酸响应的DNA分子锁将装载了各种功能成分的DNA结构封闭，形成完整闭合的DNA纳米机器，保护内部的免疫功能组分。DNA纳米机器由于特殊设计的尺寸形状能够被高效富集到淋巴结，当进入淋巴结内树突细胞后，在内涵体微酸性环境中，分子锁响应性开启，DNA纳米机器由关闭状态转变为开启状态，共同释放抗原和多种佐剂，刺激树突细胞活化和抗原递呈，诱发抗原特异性免疫反应，有效杀伤肿瘤细胞。搭载不同肿瘤抗原多肽的DNA纳米机器在黑色素瘤、结直肠肿瘤小鼠模型上都展现良好的抗肿瘤疗效。由于解决了肿瘤疫苗精准化及多佐剂联用的难题，纳米机器显示了长期的免疫记忆效果，有效抑制肿瘤复发与转移。这种基于多种成分共同精准组装、刺激响应控制的DNA纳米机器在肿瘤疫苗体系的开发及个体化的肿瘤免疫治疗应用中显示了巨大潜力。同时，DNA纳米机器具有可程序化设计的特点，可以通过进一步设计优化用于病毒相关抗原及佐剂等功能成分的递送，有望为抗病毒疫苗的构建提供全新的平台。 国家纳米科学中心博士生刘少利和蒋乔研究员为该论文的共同第一作者，丁宝全研究员为通讯作者。该研究得到北京市科技计划（前沿新材料研究）、国家自然科学基金、中国科学院战略性先导科技专项及前沿科学重点研究计划、科技部重点研发计划等项目的支持。 　 （a）DNA折纸构建肿瘤抗原肽/ CpG环/ dsRNA共同负载的纳米机器肿瘤疫苗示意图 （b）利用DNA纳米机器进行癌症免疫治疗的示意图
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