2020年8月，国际学术期刊Cell Res（《细胞研究》）在线发表了题为“A virus-induced conformational switch of STAT1-STAT2 dimers boosts antiviral defenses（病毒诱导的STAT1-STAT2二聚体构象转换增强了抗病毒防御能力）”的研究论文。该论文是由海洋试点国家实验室海洋创新药物筛选与评价平台杨金波教授团队与美国克利夫兰医学中心Stark院士团队合作共同完成。
该研究使用电子显微镜，发现缺乏活化的酪氨酸磷酸化的U-STAT2与U-STAT1形成异源二聚体，呈非活性、反平行构象。T404上新的STAT2磷酸化通过破坏U-STAT1-U-STAT2二聚体，促进STATs 1和2的酪氨酸磷酸化并增强ISGF3的DNA结合能力来促进IFN-1信号传导。被病毒感染激活的IKK-ε直接使T404磷酸化。在相应残基（T403）处具有T-A突变的小鼠对病毒感染高度敏感。总之，T404磷酸化驱动了关键的构象转换，通过增强感染细胞对IFN-I的反应，可以实现快速有效的抗病毒防御。
新兴的病毒威胁不断挑战医疗保健系统，给全世界的国家和个人造成巨大损失。哺乳动物的先天免疫系统利用I型干扰素（IFN-I）家族作为抵御病毒以及其他类型有害微生物的第一道防线。在几乎所有细胞类型中，IFN-I都驱动IFN-I刺激基因（ISGs）的转录，其产物通过许多不同的机制干扰病毒感染的不同阶段。
结合电子显微镜（EM）和生化分析，该研究证明了U -STAT1和U-STAT2以反平行构象（U-二聚体）组装，可抑制IFN-I依赖性信号传导。STAT2的T404的新型磷酸化特异性地破坏了U-二聚体，促进了对IFN-1的快速反应，大大增强了ISGs表达。
研究发现，通过激活IKK-ε，病毒可以提高T404的磷酸化水平。进一步研究发现，磷酸化缺陷的T403A / T403A小鼠（对应于人类中的T404）由于对IFN-1的转录应答不足和延迟而严重损害了抗病毒防御能力。通过驱动U-STAT1-U-STAT2异二聚体的可诱导构象转换，T404磷酸化可实现更有效的抗病毒反应。通过使用这种机制，与未感染的细胞相比，被感染的细胞对IFN-I的反应更强，与未感染的IFN-I处理的细胞相比，在IFN-I处理的感染细胞中促进了更有效的抗病毒反应。
该成果是海洋试点国家实验室药物平台杨金波团队继2020年6月在Proc Natl Acad Sci USA，PNAS（《美国科学院院刊》）发表“Loss of ZIP facilitates JAK2-STAT3 activation in tamoxifen-resistant breast cancer（ZIP的缺失激活JAK2-STAT3导致他莫昔芬耐药）”、7月在J. Hepatology（《肝病学杂志》）发表“Inhibition of IRAK4 kinase activity improves ethanol induced liver injury in mice（抑制IRAK4激酶活性可改善酒精诱发的小鼠肝损伤）”之后，在国际顶级期刊发表的又一篇重量级研究论文。杨金波教授团队在今年六、七、八月连续三个月各发表一篇国际顶刊研究论文，总影响因子超过50分，对国内外相关领域的研究产生了重要影响。
通过生物医学基础研究发现疾病靶标及药物作用靶点，并建立相应的药物筛选模型及发现海洋创新药物，是海洋试点国家实验室药物平台的职责与功能定位。依托药物新靶点挖掘与新机制研究与创新能力，并将其应用于海洋创新药物筛选与成药性研究，对于推动“蓝色药库”建设具有重要意义。
相关论文信息：https://www.nature.com/articles/s41422-020-0386-6
相关引用信息：iNature: https://mp.weixin.qq.com/s/sUqWYlSi7z20PRB5xtT0Gg
