登录
 机构网站
  1. 首页
  2. 情报产品
  3. 快讯详情

《甲肝病毒与中和性抗体复合物三维结构解析取得进展》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者： 黄翠
  • 发布时间：2017-01-16

  • 2017年1月10日，《PNAS》在线发表了中国科学院生物物理研究所饶子和课题组和牛津大学David Stuart课题组合作的研究论文 “Potent neutralization of Hepatitis A virus reveals a receptor mimic mechanism and the receptor recognition site”，解析了甲肝病毒与其中和性抗体Fab复合物精细三维结构，通过病毒学和细胞生物学实验证明：该抗体不仅能够阻断HAV与其受体TIM-1分子的相互作用，还干扰了HAV病毒正常的脱衣壳过程，揭示了一种“Receptor Mimic”的中和机制，为抗病毒药物研发提供重要信息。 　　

    全球每年仍然有140万甲型肝炎病毒(HAV)感染病例，主要爆发于发展中国家。HAV病毒属于小RNA病毒科肝炎病毒属，尽管HAV病毒是较古老的病毒，虽然其灭活病毒制备的疫苗上市多年，但是仍然很多科学问题尚未研究清楚。2015年饶子和研究团队解析了HAV全病毒颗粒的晶体结构，揭示了HAV独有的结构特性、极强的稳定性和小RNA病毒的进化关系。然而，HAV的受体结合位点以及具有极强稳定性的病毒是如何发生脱衣壳的分子机制还是不清楚。

    　　本研究结合低温冷冻电镜技术、X射线晶体学和病毒学技术，解析了HAV病毒实心颗粒（3.4埃，约4500颗粒）、HAV病毒空心颗粒（3.9埃，约4000颗粒）和HAV病毒实心颗粒与抗体复合物（4.1埃，约1500颗粒）以及中和性抗体R10 Fab的晶体结构，确定了精细抗原表位，且该抗原表位在6株人类甲型肝炎病毒均高度保守。R10结合在病毒五次轴一圈正电荷富集的区域，该区域被实验证明为TIM-1分子mucin domain糖链结合的位置；此外R10的轻链与TIM-1分子Ig V domain 有很高的结构相似性。结合功能性数据结果：R10能够阻断HAV分子与TIM-1分子的结合和干扰HAV脱衣壳的特性，从结构和功能上提出了一种“受体模拟”的中和机制。

87浏览量
原文链接
相关报告

  • 《Science：重大进展！解析丙型肝炎病毒E1E2蛋白复合物的三维结构》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2022-10-27
    • 在一项新的研究中，来自美国斯克里普斯研究所、荷兰阿姆斯特丹大学和英国南安普敦大学的研究人员在病毒学领域实现了一个重要目标：在高分辨率下绘制了丙型肝炎病毒（HCV）表面上的使得这种病毒能够进入宿主细胞的关键蛋白的结构。这一发现详细说明了这种病毒表面上的关键脆位点，如今可以利用疫苗高效靶向这些位点。相关研究结果发表在2022年10月21日的Science期刊上，论文标题为“Structure of the hepatitis C virus E1E2 glycoprotein complex”。 论文共同通讯作者、斯克里普斯研究所综合结构与计算生物学系教授Andrew Ward博士说，“这一长期寻求的HCV结构信息将以前的大量观察结果纳入了结构背景，为针对这一难以置信的目标进行合理的疫苗设计铺平了道路。” 这项新的研究是多年合作的产物，其中包括Ward实验室、Gabriel Lander博士（也是斯克里普斯研究所综合结构与计算生物学系教授）的实验室；阿姆斯特丹大学Rogier Sanders博士的实验室；以及南安普敦大学Max Crispin博士的实验室。 预计全球大约有6000万人---包括约200万美国人---遭受慢性HCV感染。这种病毒感染肝细胞，通常会在几十年的时间里形成一种“无声的”感染，直到肝损伤严重到足以引起症状。它是导致慢性肝病、肝移植和原发性肝癌的主要原因。 HCV的起源并不确定，但据认为它至少在几百年前出现，然后最终在全球范围内传播，特别是在20世纪后半叶通过输血传播。虽然该病毒在1989年被首次发现后大部分被从血库中清除，但它继续主要通过发达国家的静脉注射吸毒者之间的针头共享和发展中国家使用未经消毒的医疗器具而传播。主要的HCV抗病毒药物是有效的，但对于大规模的治疗来说过于昂贵。 一种有效的疫苗可以最终消除HCV这一公共卫生负担。然而，从来没有开发过这样的疫苗---主要是因为研究HCV的包膜蛋白复合物---由两种叫做E1和E2的病毒蛋白组成---异常困难。 论文共同第一作者、Ward实验室和Lander实验室的博士后研究员Lisa Eshun-Wilson博士说，“E1E2复合物非常脆弱---它就像一袋湿的意大利面条，总是在改变形状---这就是为什么在高分辨率下对它进行成像非常有挑战性。” 在这项新的研究中，这些作者发现他们可以组合使用三种广泛中和抗HCV抗体来稳定E1E2复合物的天然构象。广义中和抗体是那些能够防止广泛的病毒毒株的抗体，通过与病毒表面上相对无变化的位点结合来中断病毒生命周期。 这些作者使用低温电子镜对用抗体稳定的E1E2蛋白复合物进行了成像。在先进的图像分析软件的帮助下，他们能够构建出E1E2复合物的结构图，其清晰度和广度是前所未有的---接近原子尺度的分辨率。 这种结构图揭示的细节包括大部分的E1和E2蛋白结构，包括关键的E1/E2界面，以及三个抗体结合点。这些结构数据还阐明了位于E1E2顶部的一系列与糖有关的“聚糖”分子。病毒经常使用聚糖来保护自己不受受感染宿主的免疫系统的影响，但在这项新的研究中，这些结构数据显示HCV的聚糖显然有另一个关键作用：帮助将脆弱的E1E2复合物固定在一起。 掌握E1E2复合物的这些细节将有助于科学家们合理地设计一种有力地激发广泛中和抗体来阻止HCV感染的疫苗。 论文共同第一作者、Ward实验室博士后研究员Alba Torrents de la Peña博士说，“这些结构数据还应当让我们发现这些抗体中和HCV的机制。” 参考资料： Alba Torrents de la Peña et al. Structure of the hepatitis C virus E1E2 glycoprotein complex. Science, 2022, doi:10.1126/science.abn9884.
    48浏览量
    原文链接

  • 《解析出疱疹病毒KSHV的三维结构》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：huangcui
    • 发布时间：2018-01-21
    • 在一项新的研究中，来自美国加州大学洛杉矶分校的研究人员首次描述了卡波济肉瘤相关疱疹病毒（Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus, KSHV）的结构。这一发现解答了关于这种疱疹病毒如何扩散的重要问题，并为开发抵抗这种病毒和更加常见的爱泼斯坦巴尔病毒（EBV）的抗病毒药物提供了潜在的路线图，其中EBV存在于90％以上的成年人中，被认为具有与KSHV几乎相同的结构。相关研究结果于2018年1月17日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Structure and mutagenesis reveal essential capsid protein interactions for KSHV replication”。 在这项新的研究中，这些研究人员在实验室中证实能够开发一种抑制剂来降解KSHV。已知KSHV是在人类中导致癌症的两种病毒之一。 有八种人类疱疹病毒，它们引起广泛的疾病，从普通的唇疱疹到癌症。大多数人感染上一种或多种疱疹病毒。除非免疫系统受到破坏---在器官移植后、患上艾滋病或其他的影响免疫系统的疾病，或者在较大年龄时，不然疱疹病毒通常不会导致严重的健康问题。 KSHV是在二十世纪九十年代中期在艾滋病高发时发现的，当时有多达一半的艾滋病患者携带着这种病毒；它仍然是与艾滋病相关的最为常见的致癌病毒。在低收入国家，KSHV也对没有患上艾滋病的人产生重大威胁。比如，在非洲撒哈拉以南地区，大约有40％的人携带着这种病毒，而且卡波济肉瘤是该地区最为常见的癌症之一。 人们没有开发出疫苗或药物来预防或治疗KSHV或它引起的癌症；也没有开发出针对EBV（疱疹病毒家族的另一个成员，也是人类最常见的病毒之一）的疫苗或药物。EBV因导致传染性单核细胞增多症而为人所知，不过它也与增加的几种癌症风险以及一种被称作鼻咽癌的罕见头颈癌类型相关联。 了解疱疹病毒KSHV的蛋白外壳或衣壳的原子结构可能是开发抗病毒疗法取得的一项重要进展。这将让科学家们在KSHV的蛋白外壳中寻找特定的对这种病毒的扩散能力至关重要的靶标。 论文共同通信作者、加州大学洛杉矶分校加州纳米系统研究所成员，微生物学、免疫学与分子遗传学系教授Z. Hong Zhou说，缺乏这种原子结构描述，“确定这种病毒的基因组如何通过它的扩散来维持是不可能的。我们的研究提供这种原子描述。” 这些研究人员使用了一种新的被称作低温电镜的电子计数技术。这种技术能够让他们以前所未有的分辨率观察KSHV，这接着允许他们构建出这种病毒的三维原子结构。这种病毒由大约3000个蛋白组成，每个蛋白有大约1000个氨基酸。 论文共同通信作者、加州纳米系统研究所成员、分子与药物药理学系教授、生物工程学教授Ren Sun说，“由密集包装的KSHV基因组引起的高压力也意味着如果它的一个单位被削弱，那么它的整个结构就会分崩离析。这为药物开发提供了一种独特的优势。” Sun团队正在通过筛选可能在人体中发挥类似抗病毒作用的药物来追踪这些发现。
    176浏览量
    原文链接