2024年2月16日，拉贡研究所Mathias Lichterfeld团队在Cell发表题为Selection of epigenetically privileged HIV-1 proviruses during treatment with panobinostat and interferon-α2a的文章。
在一项随机对照的人类临床试验中评估了组蛋白去乙酰化酶抑制剂（panobinostat，帕比司他）与聚乙二醇化干扰素α2a（PEG-IFN-α2a）联合治疗对HIV-1潜伏感染细胞池的影响。该试验名为ACTIVATE研究，共有17名接受抗逆转录病毒治疗的HIV-1阳性者参与。参与者被随机分配到三个不同的治疗组，其中一组仅接受panobinostat治疗，另一组接受panobinostat和PEG-IFN-α2a的联合治疗，最后一组仅接受PEG-IFN-α2a治疗。panobinostat以口服片剂形式给药，剂量为15mg，连续三天；PEG-IFN-α2a则通过皮下注射单剂量180μg给药。在整个治疗过程中，所有参与者继续接受抗逆转录病毒治疗。在治疗开始前、第4天以及第28天收集外周血单个核细胞（PBMC）进行分析。
研究发现，无论是单独还是联合使用panobinostat，在第4天时，表达乙酰化组蛋白H3的CD4+ T细胞的百分比都有所增加。此外，在接受联合治疗的研究参与者中，HIV-1 RNA总量显著增加，尤其是长末端重复序列（LTR）转录本的增加最为明显。研究还观察到，在接受PEG-IFN-α2a治疗或联合治疗的研究参与者中，表达迁移标记CCR7和共刺激分子CD40和CD86的浆细胞样树突状细胞（pDC）的比例有所增加。同时，自然杀伤（NK）细胞和表达颗粒酶A、B或穿孔素的T细胞亚群也表现出扩增的趋势。
作者使用完整前病毒DNA测定法（IPDA）分析发现，接受联合治疗的研究参与者中，基因组完整的HIV-1前病毒频率有所下降，而缺陷型前病毒频率没有显著变化。利用整合位点环放大（ISLA）技术，研究者分析了来自大量CD4+ T细胞的2,695个前病毒整合位点的染色体位置。结果显示，在接受联合治疗的研究参与者中，位于锌指基因家族成员中的前病毒比例显著增加。进一步的分析表明，在接受联合治疗的研究参与者中，位于H3K27ac标记附近的HIV-1前病毒数量减少，这可能是因为这些前病毒更容易响应panobinostat诱导的活化信号。
综上所述，这项研究表明，panobinostat与PEG-IFN-α2a的联合治疗能够促进HIV-1潜伏感染细胞的免疫清除，并可能加速选择出表观遗传上受保护的HIV-1前病毒。这一发现对于理解HIV-1潜伏感染的免疫学机制以及开发新的治疗策略具有重要意义。
