《Science:揭示有益细菌利用免疫反应在肠道中安营扎寨》

  • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者: hujm
  • 发布时间:2018-05-09
  • 哺乳动物的肠道是温暖的、潮湿的和营养丰富的---一种非常适合细菌生长的环境。肠道中的“有益细菌”群落,通常被称为肠道微生物组,在身体中起着至关重要的作用:有助于消化纤维、摄取营养和阻止各种疾病。我们都熟悉由致病性细菌侵入身体后引发的免疫反应和疾病---因此,如果免疫系统经过进化后对细菌产生免疫排斥,那么哺乳动物如何与肠道中的有益细菌保持和谐关系?

    如今,在一项新的研究中,来自美国加州理工学院的Sarkis Mazmanian教授及其团队证实一种特定类型的有益细菌实际上利用身体的免疫反应使得它能够舒适地在肠道中安营扎寨。相关研究结果于2018年5月3日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Gut microbiota utilize immunoglobulin A for mucosal colonization”。

    Mazmanian团队选择研究一种被称作脆弱拟杆菌(Bacterioides fragilis)的细菌。这种特定的细菌种类在包括人类在内的许多哺乳动物的大肠中大量存在,而且Mazmanian团队之前已证实它保护小鼠免受某些炎性疾病和神经疾病(比如炎症性肠病和多发性硬化症)的影响。令人关注的是,尽管存在多种脆弱拟杆菌菌株,但是健康人仅与一种脆弱拟杆菌菌株形成长期的一对一关系。

    论文第一作者、Mazmanian实验室研究生Gregory Donaldson说,“其他实验室的研究已证实大多数人在一生当中都携带相同的脆弱拟杆菌菌株。我们想要从分子水平上理解这种细菌如何能够以一种长期稳定的方式在肠道中定植。”

    首先,这些研究人员旨在通过物理观察脆弱拟杆菌所在的位置来研究这种细菌与肠道的共生关系。通过对小鼠肠道样品进行电镜成像,他们能够观察到脆弱拟杆菌聚集在较厚的肠道粘液层(即粘膜层)的深处,靠近肠道表面的上皮细胞。Donaldson和他的和作者们猜测这种空间环境是单个细菌种类站位脚跟并建立稳定的据点所必需的。

    这些研究人员接下来旨在确定是什么机制允许脆弱拟杆菌在肠道内的如此一种环境中定植。他们发现每个脆弱拟杆菌都被包裹在较厚的由碳水化合物组成的荚膜中。荚膜通常与试图掩盖自己而免受身体免疫系统识别和攻击的病原菌存在关联。缺乏这种荚膜的突变细菌不能在肠道粘膜层中聚集和栖息。因此,这些研究人员猜测荚膜碳水化合物是脆弱拟杆菌菌株在肠道中独占它们的空间环境所必需的。

    鉴于已知细菌荚膜与免疫系统对病原菌作出的免疫反应存在关联,Donaldson和Mazmanian推测免疫系统也可能对脆弱拟杆菌荚膜产生免疫反应。事实上,他们发现抗体,即牢牢抓住特定细菌或病毒并对它们进行标记从而使得其他的免疫细胞吞噬和破坏它们的免疫蛋白,结合到肠道中的脆弱拟杆菌荚膜上。一种特殊类型的抗体,即免疫球蛋白A(IgA)---事实上,在人体中,它是最为大量产生的抗体类型---在整个肠道中发现到,但是它的特异性功能一直是神秘的。

    通常,抗体反应意味着致病菌即将死亡。但令人好奇的是,IgA不会对通常在肠道中生存的大多数细菌产生不利影响。就脆弱拟杆菌而言,这些研究人员发现IgA实际上有助这种细菌粘附到肠道上皮细胞上。此外,在缺乏IgA的小鼠中,这种细菌在肠道表面上定植并保持长期稳定方面不太成功。

    这些研究人员认为,这种对脆弱拟杆菌荚膜产生的IgA免疫反应有助于将这种细菌锚定在肠道上皮表面上,因而提供一种生存优势。

    Donaldson说:“令人吃惊的是,免疫反应实际上有助有益细菌旺盛生长,这接着有助宿主茁壮成长。这项免疫学研究主要是在致病菌的背景下开展的。但是肠道中有数以万亿的细菌,大多数时候它们都没有让你生病。我们的研究表明免疫系统对这些细菌产生主动的免疫识别,但是这种主动免疫识别给它们带来益处而不是害处。这提示着免疫系统不仅仅是防御系统,抗体也不仅仅是武器。”

    在未来的研究中,这些研究人员计划首先研究肠道的抗体反应是如何产生的,以及为何它给脆弱拟杆菌带来益处而其他的抗体会伤害细菌。最终,这项研究可能被用来改善其他有益细菌的定植,例如通过使用益生菌。

  • 原文来源:http://science.sciencemag.org/content/early/2018/05/02/science.aaq0926
相关报告
  • 《Nature等多篇论文揭示生命早期的TLR5表达会影响长期的肠道菌群组成》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2018-08-26
    • 虽然人们认为离婚、丧亲和失业是重大的生活事件,但是也许一个人的生活没有发生变化就像他们出生的那一刻一样充满戏剧化。当婴儿离开产道时,新生儿失去胎盘支持,呼吸系统和肠道必须开始发挥功能。此外,婴儿遇到的有益微生物和致病性微生物将竞争着在他们的体内定植。在一项新的研究中,Marcus Fulde等人报道肠道受体蛋白TLR5参与积极地塑造新生小鼠肠道微生物群落(也称作肠道菌群)的长期组成[1]。 肠道中的细菌定植通常始于产道[2]。随后,在肠道菌群变化期间,微生物物种的增加和减少连续地发生,其中在人类中,这一变化持续大约18个月的时间[3]。生命早期的营养状况和免疫系统发育都会影响肠道定植,这将对随后的生长和健康产生深远的影响。可悲的是,全球有1500多万5岁以下的儿童遭受营养不良和严重消瘦。这是由卡路里摄入不足和一种与肠道内细菌异常定植有关的被称作环境性肠病(environmental enteropathy)的免疫功能障碍共同导致的。被称为B细胞和T细胞的免疫细胞要能够正常地发挥功能部分上取决于它们在早期发育期间接触的非致病性微生物,这是因为这种接触对肠道菌群中的微生物物种组成和随后对致病性微生物攻击的抵抗性产生长期影响[4]。 新生幼崽的不成熟的脆弱的免疫系统在某种程度上能够得到通过胎盘转移而来的或母乳中存在的母体抗体的保护---这是一种特别有效的促进健康的手段。存留在肠道中的母乳抗体能够有助于确定定植在肠道中的微生物组成,从而阻止对非致病性微生物产生过度的免疫反应[5][6]。然而,尽管存在这种母体提供的免疫保护,但是当身体内部表面和外部表面中的微生物渐进性定植与免疫系统的发育和成熟同时发生时,婴儿仍然在早期生活中处于一个极其敏感的时期。 当无菌的动物遭受菌群定殖时,它的几乎每个器官的细胞组成和功能都会发生变化。这些变化是由来自这些微生物本身的分子触发的,并且这些结果能够有助于阻止炎症产生,这是因为动物适应了微生物在它们的体表上的存在。 人们之前认为,基于将微生物群引入到无菌条件下培养的成年动物中的实验,宿主组织对肠道微生物的存在的适应可有效地在任何年龄发生。然而,人们越来越意识到,随着新生动物的发育,一系列有序的与年龄相关的相互关联的免疫和微生物检查点是正确地适应所必不可少的,而且也会确保一种健康的菌群组成[7]形成。在这个关键的早期时间窗口的适应性例子包括调节不同类别的抗体产生和肠道中被称作自然杀伤T细胞的免疫细胞的数量[7][8]。新生动物中的微生物定植并不是先天性免疫系统发育必需的,这是因为从胎盘转移而来的和母乳中的源自母体微生物的分子就足以促进这一过程中的一些步骤发生 [9]。 之前对缺乏TLR5(属于一个与微生物识别相关的蛋白家族)的小鼠的多项研究[10][11][12]已报道这些小鼠中的肠道微生物存在着引发代谢异常(比如体重增加和肝脏中的脂肪变化)的缺陷。为了研究产后发育如何影响肠道微生物群落的建立,Fulde及其同事们比较了3天大小鼠和成年小鼠的肠道上皮细胞中的基因表达,发现编码TLR5的基因在幼鼠中高度表达。这些研究人员研究了这种蛋白是否在出生后的早期肠道发育中起作用。 Fulde及其同事们证实TLR5在生命早期的肠道上皮细胞中的表达是发育过程中的一个检查点的例子,这个发育过程与微生物定植相协调,从而实现宿主与它的菌群之间的健康共生。 TLR5能够结合到一种被称作鞭毛蛋白的细菌蛋白上,而且这些研究人员发现这会促进抗菌蛋白Reg3γ分泌。TLR5和Reg3γ都有助于限制表达鞭毛蛋白的细菌的早期定植,其中鞭毛蛋白是有助于细菌运动的鞭毛结构的一个组成部分。鞭毛蛋白存在于某些致病菌上,但并非所有表达鞭毛蛋白的细菌都具有致病性。在接受相同的含有鞭毛的沙门氏菌菌株和不含有鞭毛的沙门氏菌株混合物定植的幼鼠(最多10天大)中开展定植实验时,他们确定了这种与TLR-5相关的效应在发育期间的何时会发生。在野生型小鼠中,缺乏鞭毛蛋白的沙门氏菌菌株的肠道定植效果始终高于含有鞭毛蛋白的沙门氏菌菌株的肠道定植。这种差别在缺乏TLR5的小鼠中并没有观察到(图1)。 图1.一种宿主蛋白影响肠道微生物的组成,图片来自Nature, doi:10.1038/s41586-018-0395-5。 在Fulde及其同事们开展的另一种实验方法中,无菌的野生型幼鼠接受来自野生型小鼠的“健康”菌群或来自缺乏TLR5的小鼠的 “失调”菌群在肠道中的定植,其中缺乏TLR5的小鼠易于触发与代谢疾病相关的变化[10][11][12]。Fulde等人发现野生型幼鼠促进定植在肠道中的失调菌群的种类组成向来自野生型小鼠的菌群转变。然而,TLR5似乎仅在出生后的一个特定时间窗口内塑造菌群组成,这是因为这些研究人员发现当将这种失调菌群转移到无菌的缺乏TLR5的幼鼠或无菌的野生型成年小鼠中时,TLR5并不那么有效地塑造失调菌群的组成。一旦菌群组成被塑造,它就会持续很长时间一直延续到成年时期(至少42天)。鉴于断奶(出生后约21天)时肠道上皮细胞下调TLR5表达,这种菌群塑造效果的机会窗口限制在出生后的生命早期。 给定动物品种中的肠道微生物组成会随着用来培养实验室动物的住房设施不同甚至会随在同一个住房设施中的笼子不同而发生很大的变化,即使在连续的近交群体(inbred colony)中,微生物组成也会逐代地发生变化。外部影响,如饮食变化或与笼子相关的环境影响,可能会带来让实验结果混乱的变化。解决这个问题的一种方法是培育杂交动物(那些仅在目的基因的两个拷贝中的一个拷贝上发生突变的动物),然后比较缺乏目的基因的或野生型的同窝出生动物的肠道微生物。然而,正如其他人所报道的[13]那样,通过这种方法,肠道微生物组成的差异主要是由从亲代传递给后代的菌群造成的,而不受后代是否缺乏特定基因(如编码TLR5的基因)的影响。 然而,在Fulde团队研究的肠道微生物和产后发育阶段的背景下,这些研究人员不仅证实缺乏TLR5的小鼠产生异常的肠道微生物群落,而且TLR5在肠道细胞中的存在足以通过限制鞭毛细菌的存在来促进这种异常的肠道微生物群落趋向更加正常的菌群组成。 与每种重大进展一样,一些问题仍然存在。在存在或不存在TLR5的情况下确定不同微生物占据肠道微环境的方式将需要使用一系列具有事先确定的稳定的微生物组成的小鼠群体开展研究。这将允许科学家们发现微生物物种的存在与否如何影响宿主中的菌群相互作用,并通过使用一种被称作稳定同位素示踪的技术来评估微生物物种之间的分子交谈是否影响菌群的总体组装。
  • 《Immunity:有益细菌如何帮助维持肠道健康?》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2018-07-06
    • 近日,一项刊登于国际杂志Immunity上的研究报告中,来自贝勒医学院的研究人员通过研究阐明了机体中有益细菌如何帮助维持肠道健康,研究者表示,机体中的有益菌群能与肠道中的上皮细胞及免疫系统中的特殊细胞相互作用,帮助平衡机体的免疫反应,并且保护肠道免于未知炎症的发生,相关研究结果表明,科学家们或有望操控微生物菌群来限制肠道免疫反应,从而就能够给机体带来潜在的治疗效益,比如炎性肠病患者等。 研究者Gretchen Diehl表示,目前有大量研究证据表明,微生物群落能够塑造机体免疫系统,并且帮助其正常发挥作用,诸如沙门氏菌等病原体能在机体中引发强烈的炎性免疫反应,但炎性免疫反应(尤其是在肠道中发生)常常会对健康组织带来一定的损伤,在本文中,研究者描述了有益微生物群落能以特殊的方式来调节机体的免疫反应,从而降低炎症表现,限制机体肠道所产生损伤效应。 对于一种有效的免疫反应而言,抗原呈递细胞能够指挥T细胞建立适当的炎性反应来应对外来病原体的入侵,同时抗原呈递细胞也能指挥调节性T细胞(抗炎性T细胞)来限制一定的炎性免疫反应。微生物群落能通过指导抗原呈递细胞分泌细胞因子IL-10从而降低炎性反应的出现,IL-10是一种重要的抗炎性分子,其能够抑制炎性T细胞反应,并且促进调节性T细胞的反应,从而保持机体状态平衡。 研究者Diehl说道,结果就是机体中平衡的免疫反应既能抵御诸如沙门氏菌等感染,又能够被调节来抑制炎性反应对健康肠道组织带来的损伤,因此我们就想知道微生物群落是如何诱导这些免疫反应产生的? 微生物群落和上皮细胞的关联 研究者表示,当给予实验室动物一定抗生素时,抗原呈递细胞就不会制造IL-10了,当将特殊的菌群引入到动物肠道中后,这些细菌就会吸附到动物肠道的上皮组织中,并且通过抗原呈递细胞来诱发IL-10的产生,同时还能够降低机体的炎性反应。这似乎看起来有点不符合常理,因为吸附到肠道上皮组织上的微生物常常被认为能够潜在诱发疾病的病原体,但在本文研究中,研究者发现,吸附到肠道上皮组织中的细菌并不会诱发疾病,相反其能够促进T细胞免疫反应的平衡调节,并且帮助保护肠道健康。 目前研究人员还在寻找其它机制来解释到底是哪种微生物能够促进肠道微环境的平衡。下一步研究者Diehl及其同事计划调查当微生物吸附到肠道上皮细胞上时所激活的特殊信号通路,同时他们还希望能够鉴别出诱导机体肠道免疫反应平衡的新型通路。最后研究者表示,健康的微生物群落对于机体免疫反应的平衡至关重要,其不仅能够保护机体免于感染,还能有效限制潜在的组织损伤。