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《广州生物院在人源化TCR研究领域取得新进展 - 实验动物_中国实验动物信息网》

  • 来源专题：生物安全网络监测与评估
  • 编译者： yanyf@mail.las.ac.cn
  • 发布时间：2018-10-12

  • 广州生物院在人源化TCR研究领域取得新进展. 2018年09月14日 浏览量：次 评论(0) 来源：广州生物院 作者：广州生物院 责任编辑：admin 摘要：近年来，基于基因修饰的T细胞抗肿瘤免疫治疗手段已成为继放、化疗和传统靶向治疗之后冉冉升起的新星，其治疗效果非常优异。TCR-T利用其表面经过修饰的T细胞受体（T cell receptor，TCR）分子，精准的靶向表达肿瘤特异性抗原（Tumor specific antigen，TSA）的肿瘤细胞，最终下达杀伤指令，消灭癌细胞。TCR通过识别并结合肿瘤细胞表面的抗原肽-人类白细胞抗原复合物（peptide-human leukocyte antigen，pHLA）为T细胞开启免疫监视功能提供了第一信号，而第一信号中TCR结合pHLA的亲和力决定了基于TCR的T细胞免疫治疗的效果。 近年来，基于基因修饰的T细胞抗肿瘤免疫治疗手段已成为继放、化疗和传统靶向治疗之后冉冉升起的新星，其治疗效果非常优异。TCR-T利用其表面经过修饰的T细胞受体（T ...

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相关报告

  • 《广州生物院在人源化TCR研究领域取得新进展》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-05-14
    • 近年来，基于基因修饰的T细胞抗肿瘤免疫治疗手段已成为继放、化疗和传统靶向治疗之后冉冉升起的新星，其治疗效果非常优异。TCR-T利用其表面经过修饰的T细胞受体（T cell receptor，TCR）分子，精准的靶向表达肿瘤特异性抗原（Tumor specific antigen，TSA）的肿瘤细胞，最终下达杀伤指令，消灭癌细胞。TCR通过识别并结合肿瘤细胞表面的抗原肽-人类白细胞抗原复合物（peptide-human leukocyte antigen，pHLA）为T细胞开启免疫监视功能提供了第一信号，而第一信号中TCR结合pHLA的亲和力决定了基于TCR的T细胞免疫治疗的效果。 人体为了避免发生自身免疫性疾病，在胸腺发育过程中已经删除了针对自身抗原的高亲和力TCR（High affinity TCR，HAT）。研究发现HLA转基因小鼠体内存在针对人抗原的HAT，因而可以利用鼠源的HAT进行免疫治疗。然而鼠源的TCR存在免疫原性，表达鼠源TCR的T细胞回输给病人时，会使病人体内产生针对鼠源TCR的抗体，并且这些抗体会影响转染鼠源TCR的外周血淋巴细胞（peripheral blood lymphocytes，PBL）释放IFN-γ的功能，最终可能导致机体清除转染了鼠源TCR的T细胞。此外研究发现，由于嵌合抗原受体（Chimeric antigen receptor，CAR）含有鼠源的单链抗体（single chain variable fragments，scFv），因而回输给病人的CAR-T细胞都因为免疫原性而被体内的抗体清除掉，最终导致CAR-T细胞无法发挥有效功能。尽管鼠源TCR的亲和力较高且来源简单方便，但其免疫原性缺限制了它的广泛应用。 人源化抗体的产生明显解决了鼠源抗体的免疫原性的问题，并且很多人源化抗体已经上市，取得了很好的疗效。人源化抗体是通过抗体的互补决定区（complementarity determining regions，CDRs）移植的方法构建得到的，即将鼠源抗体的CDR区嫁接到与其序列最相近的人的抗体的骨架区上，形成了人源化抗体。尽管CDR移植得到的人源化抗体仍然保留了结合抗原的特性，但是它们亲和力却大大削弱了。因为TCR也像抗体那样拥有着6个CDRs，并且通过这6个CDRs去结合抗原，我们猜想或许鼠源的HAT也可以通过类似的CDR移植法解决免疫原性的问题。 本研究是在李懿教授指导下首次尝试人源化鼠源TCR，通过将鼠源TCR的CDR区移植到经过稳定性优化的人的可变区的骨架上，从而保证了人源化TCR识别抗原的特异性和亲和力。细胞实验表明，人源化TCR由于亲和力较母本鼠源TCR更高，因而介导T细胞发挥更好的识别和杀伤肿瘤细胞的效应功能。同时本研究还通过噬菌体展示技术，筛选得到了亲和力更高的人源化TCR突变体，并且在细胞实验中证实亲和力提高的人源化TCR突变体可以介导T细胞发挥更强的效应功能。该项研究为后续人源化鼠源TCR提供了方法，并为后续人源化TCR的应用提供了一定的理论基础。该项研究得到了广东省领军人才和广州市科技计划项目(201504010016)的支持。
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  • 《广州生物院在泛素化研究取得新进展》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-03-04
    • 泛素化是指泛素(一类低分子量的蛋白质)分子在一系列特殊的酶作用下，将细胞内的蛋白质分类，从中选出靶蛋白分子，对靶蛋白进行特异性修饰的过程。泛素化在蛋白质的定位、代谢、功能、调节和降解中起着重要的作用，同时也参与了细胞周期、增殖、凋亡、分化、转移等几乎一切生命活动的调控。泛素化与肿瘤、心血管等疾病的发病密切相关。作为近年来生物化学研究的一个重大成果，泛素化成为研究、开发新药物的新靶点。 　　近日，受Nature Protocols杂志邀请，中国科学院广州生物医药与健康研究院张小飞研究组与荷兰内梅亨大学共同发表了一篇系统鉴定泛素相互作用蛋白研究方法的指南论文。根据与蛋白质底物连接的蛋白分子数量和拓扑结构，泛素化分为单泛素化、多位点单泛素化和多聚泛素化，其中同型多聚泛素化又可能细分为8个亚型。现阶段，人们对于细胞是通过哪些泛素，结合蛋白识别不同类型的多聚泛素化，仍处于个案研究，缺少系统性。 　　近年来，张小飞研究组与荷兰内梅亨大学、荷兰莱顿大学开发了一种泛素相互作用亲和富集-质谱（简称“UbIA-MS”）的方法。该方法可以全面快速鉴定来自细胞裂解液中所有泛素链的相互作用蛋白。相关的研究首先发表在Molecular Cell杂志上并受到同期杂志评论文章的高度评价。其评论文章指出，“这篇文章建立了一个新的用于研究泛素化信号通路的技术并且提供了一系列特异的二聚泛素链的相互作用蛋白。他们现在展示质谱技术也可以用于系统地鉴定泛素信号的特异相互作用蛋白。这项新技术和新发现的泛素相互作用蛋白将会促进泛素信号研究领域的发展。” 　　而在本次论文中，张小飞研究组与荷兰内梅亨大学共同发表了一篇详细介绍该方法的指南。论文介绍，UbIA-MS方法分为五个步骤。首先，点击化学合成不被去泛素化酶水解的泛素链；其次，体外亲和并纯化与泛素相互作用的蛋白；再次，将与柱子相互作用的蛋白消化为多肽；然后，运用液相色谱（LC）-质谱MS / MS进行分析；最后，通过数据分析以鉴别富集的蛋白质的差异。 　　这一方法优势是从原始的细胞裂解物中富集广泛的相互作用蛋白，这些内源表达的蛋白含有生物学相关的翻译后修饰并且以蛋白质复合物的形式存在。另外，运用这种方法，使用的化学合成的不可水解的二聚泛素体，其模拟天然的二聚泛素体不会被内源行去泛素化酶（DUB）切割断裂。 　　这一技术的应用将可以有助于深入地分析细胞是如何区分不同类型的泛素化修饰。同时，该篇指南论文提供的数据分析软件，可以用于快速地分析其他蛋白质谱相关数据，同时给出出不同类型的数据图表。
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