《新论文发现新型冠状病毒感染加重的T细胞异常》

  • 来源专题:中国科学院病毒学领域知识资源中心
  • 编译者: malili
  • 发布时间:2020-11-30
  • 熊本大学的研究团队对患有新型冠状病毒感染的患者肺组织中的T细胞进行了分析研究。结果发现了重症化的情况下T细胞异常,并发现在重症患者中,T细胞固有的制动无法正常工作,引起T细胞反应过度导致加重。到目前为止,已经有人提出,新型冠状病毒感染的重症患者的T细胞有异常,但细节尚不清楚。该研究目的是为避免新冠状病毒感染引起的肺炎恶化,期待为今后的基础和临床研究做出贡献。

    新型冠状病毒感染继续蔓延,对我们的日常生活,社会和经济生活产生深远的影响。大多数感染者无症状或症状较轻,目前尚不清楚为什么有一部分人会有重症化的情况。到目前为止,已经指出重症化的因素包括衰老,糖尿病,肥胖和高血压。在重症患者中,在了解血液中炎症性物质(炎症性细胞因子)的数量增加导致免疫系统过度反应,发现了血液中免疫细胞的控制塔"T细胞"显著减少。但这些医学意义仍然未解。

    T细胞是通过特异性识别病毒来调节和指挥免疫系统活性的细胞。在这项研究中,我们专注了这些T细胞并研究了肺炎加重的原因。在新型冠状病毒感染中,T细胞在清除病毒和获得免疫中也起着重要作用。其中,CD4+T细胞(辅助T细胞)是促进消除病毒的"细胞毒性T细胞"和促进产生抗体的"B细胞"的成熟和活性化,并在体内清除病毒发挥重要作用。另一方面,发现了当一部分CD4+T细胞被高度激活时和转录因子*FoxP3,成为所谓的抑制性T细胞(调节性T细胞),并有抑制T细胞反应的作用。在这项研究中,我们使用了来自中国武汉市新型冠状病毒感染者肺组织的遗传数据,以研究其中存在的CD4+T细胞的活性和遗传特征。

    在这项研究中,使用最先进的生物信息学分析技术,T细胞在重症肺炎患者的肺组织中明显被激活,但发现FoxP3的诱导被抑制并停止了T细胞反应的制动功能异常。换句话说,许多T细胞由于制动功能降低而反应过度,有使患有新型冠状病毒感染患者肺炎加重的可能性。

    该研究团队的主导教授小野弘副教授做出了如下评论。 "本研究阐明了重症肺炎与T细胞异常(一种免疫细胞)之间的关系,并有了阐明新型冠状病毒感染患者肺炎加重机制的新发现。通过该研究可以更详细地阐明病理生理学,它可能对抑制新型冠状病毒感染重症化的药物开发以及对重症化风险的判断做出贡献。"

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    该研究成果于日本时间2020年10月8日发表于"Frontiers in Immunology"在线版。

    来源: Kalfaoglu, B., Almeida-Santos, J., Tye, C. A., Satou, Y., & Ono, M. (2020). T-Cell Hyperactivation and Paralysis in Severe COVID-19 Infection Revealed by Single-Cell Analysis. Frontiers in Immunology, 11. doi:10.3389/fimmu.2020.589380

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  • 《2019新型冠状病毒小鼠感染模型的建立》

    • 来源专题:中国科学院病毒学领域知识资源中心
    • 编译者:malili
    • 发布时间:2020-06-01
    • 5月21日,中国科学院武汉病毒研究所/生物安全大科学研究中心成功开发新型冠状病毒SARS-CoV-2转基因小鼠模型,以“Pathogenesis of SARS-CoV-2 in transgenic mice expressing human angiotensin-converting enzyme2”为题在线发表(论文链接附后)。研究团队使用SARS-CoV-2感染HFH4-hACE2小鼠(使用HFH4肺纤毛上皮细胞特异性启动子将hACE2基因转入小鼠中),通过持续监测小鼠临床症状,观察组织病理变化以及各组织中病毒载量情况,发现感染的小鼠产生了与COVID-19患者类似的间质性肺炎;预先暴露于SARS-CoV-2可以保护小鼠免受病毒的致死感染。该模型的建立为测试潜在疫苗和抗病毒药物提供了有利的工具。 研究团队前期鉴定出SARS-CoV-2利用人血管紧张素转化酶2(hACE2)作为受体入侵宿主细胞而无法使用鼠血管紧张素转化酶2(mACE2),这意味着普通小鼠可能无法有效感染SARS-CoV-2。为了建立SARS-CoV-2小动物感染模型,研究团队迅速利用优势资源,使用实验室之前引进的HFH4-hACE2转基因小鼠对SARS-CoV-2的致病性进行研究。作者在使用SARS-CoV-2感染小鼠后,发现部分小鼠出现明显的体重降低并最终死亡。小鼠肺部在感染第1天和第3天时就出现少量炎性细胞浸润和纤维蛋白渗出的情况。从感染后5天起,小鼠出现重症和轻症两种不同的表型:重症小鼠(27.3%)肺部展现出严重的血管周-支气管周炎性细胞浸润,伴有部分支气管堵塞和透明膜形成;轻症小鼠肺部炎症反应减轻并逐渐恢复正常。病毒载量结果显示SARS-CoV-2主要感染小鼠的肺组织,但在部分小鼠的眼睛,心脏和脑组织中也发现了病毒RNA。 研究团队同时观察了SARS-CoV-2感染小鼠的生存率情况,发现部分小鼠在感染后死亡,主要原因可能是hACE2在小鼠脑中表达所致。通过对感染存活小鼠和未感染过的小鼠进行高剂量攻毒,发现被感染过的小鼠可以免受病毒的致死性攻击(图1)。 这项研究发现HFH4-hACE2转基因小鼠模型对SARS-CoV-2易感,小鼠肺组织是病毒的主要靶器官并且能部分模拟COVID-19的病理变化;预先暴露于病毒能保护小鼠免受严重的肺部感染(图2)。该模型的成功建立给疫苗及抗病毒药物提供了简便,高效的测试平台,为新冠肺炎疫情的控制提供了有力的科技支撑。 武汉病毒研究所博士研究生蒋人地、刘美琴、陈颖为该论文的共同第一作者,石正丽研究员与杨兴娄副研究员为该论文的共同通讯作者。北卡罗莱纳大学教堂山分校Ralph Baric教授为该论文的合作者。这项工作得到中国科学院先导专项、国家自然科学基金、中国科学院青促会等项目的大力支持。 图1.预先暴露于SARS-CoV-2可保护小鼠免受严重肺部感染。存活小鼠及初次感染小鼠在高剂量SARS-CoV-2感染后的体重变化情况(A);生存率情况(B);主要器官病毒载量情况(C);肺组织病理变化及肺组织与脑组织病毒抗原表达情况:初次感染(D,F,H),再次感染(E,G,I)。 《细胞》(Cell)期刊论文链接: https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30622-X 原文链接:http://www.whiov.ac.cn/kyjz_105338/202005/t20200526_5597457.html
  • 《内分泌和新陈代谢与冠状病毒感染的联系》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2020-04-15
    • 4月2日,瑞士苏黎世大学医院等在Nature Reviews Endocrinology期刊上发表题为“Endocrine and metabolic link to coronavirus infection”的文章。文章指出, II型糖尿病(T2DM)和高血压是冠状病毒感染患者最常见的并发症。新的证据表明,代谢和内分泌与病毒性疾病发生过程有重要的直接联系。临床医生需要确保在早期彻底地控制所有受COVID-19影响患者的代谢。 与内分泌的直接联系 SARS-CoV-2通过包膜S糖蛋白进入人体细胞,这种糖蛋白也促使病毒在宿主间传播。这种糖蛋白存在于病毒表面,它与血管紧张素转换酶2(ACE2;位于人体细胞上)结合,以进入人体细胞。此外,细胞内的丝氨酸蛋白酶TMPRSS2是病毒通过ACE2进入人体细胞的必要条件。 在呼吸系统中,ACE2具有将血管紧张素II降解为血管紧张素1-7的功能,并作为血管紧张素系统的关键调节点。当ACE1活性增强而ACE2受到抑制时,完整的血管紧张素Ⅱ通过血管紧张素1受体(AT1R)或AT2R发挥发挥促炎症反应,并刺激醛固酮分泌;这些作用不仅使血压升高,可能引起低血钾症,还会增加局部血管通透性,增加呼吸窘迫综合征的风险。相比之下,血管紧张素1-7作用于Mas受体通路,会导致抗炎和抗纤维化反应,有利于COVID-19患者的康复。可以推测,较严重的COVID-19患者个体在这些通路的激活上存在失衡,AT1R和AT2R的激活增加,这可能是T2DM、高血压和胰岛素抵抗并发患者的情况。 与新陈代谢的直接联系 冠状病毒感染除了与高血压之间有联系外,似乎与T2DM也有直接的联系。在胰腺中,SARS-CoV与其受体ACE2结合,破坏胰岛,减少胰岛素释放。在一项研究中,对没有T2DM病史且没有接受过类固醇治疗的SARS患者与其健康兄弟姐妹进行了3年的随访比较。研究中,超过50%的患者在SARS-CoV感染住院期间成为了糖尿病患者。在3年的病毒感染恢复期后,仅5%的患者仍然是糖尿病患者。由于人的内分泌胰腺表达ACE2,冠状病毒可能进入胰岛,引起急性胰岛B细胞功能障碍,导致急性高血糖和短暂的T2DM。更重要的是,在糖尿病小鼠中的研究表明,胰腺内ACE2活性水平增强。这一发现表明,T2DM患者可能特别容易感染冠状病毒。同样的,T2DM也会诱导血管紧张素转换酶在其他组织中的表达,包括肺、肝脏和心脏,这也解释了为什么T2DM可以从机制上导致SARS-CoV感染患者的多器官衰竭。 文章最后指出,COVID-19不是主要的代谢性疾病,但对这些患者进行血糖、血脂水平和血压的代谢控制是非常重要。这种方法对于解决这种原发性并发症的代谢性疾病和心血管并发症具有重要意义。此外,有效地控制这些代谢参数可能代表了一种特殊的、机制性的方法,通过减少局部炎症反应和阻断其进入细胞,来预防和改善这种病毒的急性影响