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《SARS-CoV-2在免疫功能受损的患者中的排出和演变：一项多中心、前瞻性分析》

  • 来源专题：新发突发传染病
  • 编译者： 张玢
  • 发布时间：2024-01-27

  • 背景：免疫受损的人群中长期的SARS-CoV-2感染可能会预示或导致高度突变的变种的出现。对于使患者长期感染风险最高的免疫抑制类型尚未得到系统调查。旨在评估导致SARS-CoV-2感染持续时间延长及相关宿主内进化的风险因素。

    方法：在这项多中心前瞻性分析中，参与者在美国的五家医疗中心进行了招募。符合条件的患者年龄在18岁及以上，过去14天内为SARS-CoV-2阳性，并且存在中度或严重的免疫受损情况或正在接受治疗。鼻腔标本每2-4周进行一次实时RT-PCR检测，直到连续标本呈阴性。阳性标本进行病毒培养和全基因组测序。使用Cox比例风险模型评估与感染持续时间相关的因素。

    结果：从2022年4月11日至2022年10月1日，共有156名患者开始了招募过程，其中150名被纳入分析。参与者患有B细胞恶性肿瘤或抗B细胞疗法（n=18）、固体器官移植或造血干细胞移植（HSCT; n=59）、艾滋病（n=5）、非B细胞恶性肿瘤（n=23）以及自身免疫或自身炎症性疾病（n=45）。38（25%）名参与者在最初SARS-CoV-2检测或发病后21天或更长时间内仍为实时RT-PCR阳性，12（8%）名参与者在此时仍为培养阳性。与自身免疫或自身炎症性疾病组相比，患有B细胞功能障碍（调整后的风险比0.32 [95% CI 0.15–0.64]）、固体器官移植或HSCT（0.60 [0.38–0.94]）和艾滋病（0.28 [0.08–1.00]）的患者感染持续时间更长，定义为最后一次实时RT-PCR检测呈阳性的时间。而非B细胞恶性肿瘤组没有显著差异（0.58 [0.31–1.09]）。在实时RT-PCR阳性持续时间超过56天的五名个体中鉴定出共识de novo尖刺突变；其中23名中的14名（61%）位于受体结合域。在全球传播中，多名个体共享的突变很少（<5%）。

    解释：在这个队列中，长期复制能力强的奥密克戎SARS-CoV-2感染并不常见。在宿主内进化速率在患者之间相似，但感染持续时间超过56天的个体积累了尖刺突变，这些突变与全球所见不同。高风险人群应接受定期检测和治疗，并监测抗病毒药物抵抗的出现。


  • 原文来源：https://www.eurekalert.org/news-releases/1032480
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    • 对于免疫功能受损的人来说，COVID-19大流行还没有结束。一般来说，他们对COVID-19疫苗和SARS-CoV-2感染的免疫系统反应相对较弱，与免疫功能正常的人相比，导致疾病更为严重。但并非所有免疫系统受损的人都一样，一项最近在《科学转化医学》杂志上发表的研究发现，有些人能够像那些免疫系统正常的人一样轻松战胜COVID-19。 对于那些患者，“我希望这篇论文能给大家一点安慰，”布里格姆和妇女医院以及哈佛医学院的传染病专家、高级作者Jonathan Li博士在接受《美国医学会杂志》采访时表示。 方法 该研究比较了56名免疫系统受损者和184名非免疫系统受损者。参与者参加了“后疫苗病毒特征研究”（POSITIVES）项目，这是一个成年人纵向队列研究，研究对象是在马萨诸塞州总医院布里格姆卫生保健系统中对COVID-19呈阳性或接受COVID-19治疗处方的成年人。在研究期间，有3名患有严重免疫系统受损的患者死于COVID-19或其并发症。 研究人员将免疫系统受损的人分为3组： ? 由于实体器官移植、造血干细胞移植、淋巴瘤或白血病、或癌症接受多种免疫抑制剂而导致严重免疫系统受损。 ? 由于针对自身免疫性疾病或先天性或迟发性B细胞缺陷的B细胞靶向疗法而导致严重免疫系统受损。 ? 由于接受抗肿瘤坏死因子等免疫抑制剂而导致免疫系统受损但不严重。 免疫系统受损和非免疫系统受损的人群平均接种了3剂COVID-19疫苗。两组中也包括一些接受COVID-19单克隆抗体和抗病毒药物治疗的人；免疫系统受损的人更有可能接受治疗。除1人外，所有参与者都自行采集了鼻拭子进行分析。 结果 研究人员评估了3个免疫系统受损组和非免疫系统受损组在两个主要领域的差异： ? 病毒变异的可能性，特别是在基线和至少1个随访时间点有病毒基因组数据的参与者中。严重免疫抑制的个体持续感染SARS-CoV-2，“大多数人会认为这是病毒进化的关键驱动力，”Li说。 ? 排出病毒的天数。在有病毒序列的参与者中，39%的免疫系统受损者在编码SARS-CoV-2刺突蛋白的基因中有变化的证据，而非免疫系统受损组中这一比例为12%。 此外，鼻腔病毒RNA和可培养SARS-CoV-2的清除率在免疫系统受损组之间存在差异。鼻腔病毒RNA可能包含不具传染性的SARS-CoV-2片段，但可在培养中生长的病毒RNA是具有传染性的。平均而言，不同组清除鼻腔病毒RNA和可培养病毒所需的时间如下： ? 包括实体器官移植受体的组，病毒RNA清除需要72天，可培养病毒需要40天。 ? 其他严重免疫系统受损组，鼻腔病毒RNA清除需要10天，可培养病毒需要6.5天。 ? 较轻度免疫系统受损组，鼻腔病毒RNA清除需要12天，可培养病毒需要6天。 ? 非免疫系统受损组，鼻腔病毒RNA清除需要13天，可培养病毒需要7天。 认真对待 对于严重病情的群体中关于持续SARS-CoV-2感染的发现证实了病例报告和病例系列，作者们指出。 "超过10天持续的症状需要认真对待，" 李说。他指出的一个危险是，患者可能错误地将持续的症状归因于后COVID-19情况，通常被称为长期COVID，并假设他们不再会传播病毒。 美国国立卫生研究院的COVID-19治疗指南建议，仅对免疫受损的患者，并且仅在症状持续并且有持续SARS-CoV-2复制的证据时，延长或增加抗病毒药物nirmatrelvir-ritonavir（Paxlovid）或remdesivir（Veklury）的疗程。 对于其他所有人，nirmatrelvir-ritonavir的治疗应为单独的5天疗程，而对于非住院患者的标准remdesivir治疗是连续3天的每日输注。最近更新于2023年11月初的指南承认，缺乏明确数据支持延长治疗。 2023年12月，爱尔兰和英国研究人员发表的一个有关持续SARS-CoV-2感染的11名患者病例系列表明，长期使用nirmatrelvir-ritonavir可以有效治疗免疫受损的人群中持续的SARS-CoV-2感染。 这11名患者中有10名住院，其中7名患有严重COVID-19（nirmatrelvir-ritonavir仅获得适用于轻至中度COVID-19的门诊患者但可以进行非标签处方）。平均而言，这些患者中有9名患有血液癌症，他们接受了抗病毒药物治疗10天。没有患者死亡，其中9名完全清除了病毒。 免疫的B细胞和T细胞 李的研究中，一些免疫受损的个体清除SARS-CoV-2的速度甚至比那些免疫正常的人更快，这可能会让人感到惊讶。 但他指出，从大流行的最早阶段就有迹象表明这种情况是可能发生的。例如，2020年5月发表的一份报告描述了两名患有X连锁无球蛋白血症（XLA）的年轻成年人出现了与COVID-19相关的间质性肺炎。患有XLA的人是免疫系统的先天性错误，他们没有循环的B细胞。B细胞是两种主要淋巴细胞类型之一，产生中和抗体来攻击病毒和其他入侵者，因此有人猜测，患有这种疾病的患者如果感染了SARS-CoV-2，可能会病得很重。 “中和抗体具有保护作用，”美国国家过敏和传染病研究所过敏、免疫和移植部门副主任查尔斯·哈克特博士在接受《美国医学会杂志》采访时解释道，“如果你有足够多的中和抗体，你甚至不会被感染。” 然而，尽管缺乏产生抗体的B细胞，这两名患有XLA的患者在无需重症监护或通气的情况下康复，这表明T细胞的反应可能对抗SARS-CoV-2起着重要作用，作者写道。 T细胞是另一种主要的淋巴细胞类型。哈克特指出，与B细胞不同，T细胞直到病毒感染细胞后才会识别病毒，因此它们无法阻止感染。相反，T细胞会摧毁感染的细胞。 有一种假设是，当B细胞减少时，T细胞会加速来进行补偿，哈克特说，“我希望这是真的。” 哈克特指出，他知道一些感染了SARS-CoV-2的人的中和抗体滴度很低。“我为他们担心得要命，但他们像普通人一样克服了COVID，”他说。 然而，由于器官或干细胞移植、白血病或淋巴瘤等原因导致免疫严重受损的人，“你基本上解除了他们所有的武器，”匹兹堡医疗中心传染病医师李义嘉在接受采访时说，指的是这些患者接受的免疫抑制疗法的影响。这些治疗方法既不会留下强大的B细胞免疫反应，也不会留下强大的T细胞免疫反应，他解释道，他是新的POSITIVES文章的第一作者，与乔纳森·李（无关系）合著。 总结 哈克特和纽约大学朗格尼外科和移植应用研究中心联合主任、移植外科医师多利·塞格夫博士、博士对这项研究表示赞赏。 “这项研究以一种非常有趣的方式展示了对那些免疫系统不同的人体内病毒施加的不同选择压力，”哈克特说。 “这为我们对临床观察到的现象提供了一个机制性基础，我认为这非常重要，”塞格夫在采访中指出。 不幸的是，塞格夫表示，临床医生缺乏精确评估免疫受损患者在严重和持续COVID-19风险范围中的工具。他指出，“患者和他们的医生仍然梦想着一些免疫环境的临床相关性。” 塞格夫承认，他曾认为抗体测试是移植接受者和其他免疫系统受损患者关注自身抵御SARS-CoV-2能力的途径。在“奥密克戎变种”出现问题之前，“我们知道可检测的循环抗体与中和抗体相关，”塞格夫说。 然而，他表示，如今，循环抗体的来源可能是多种多样的，且因COVID-19疫苗和不同变种感染的结合而因人而异。因此，循环抗体滴度不再反映中和抗体滴度，除非发现某些人没有循环抗体，塞格夫解释道。在那种情况下，他说，“我可以向你保证你不会有中和抗体。” 塞格夫观察到，如果有效的抗SARS-CoV-2单克隆抗体能够用于预防接触前，那么开发帮助确定哪些免疫系统受损患者应该优先接受此类治疗的测试将引起更大兴趣。他指出，“我们确实需要在患者级别的临床测试方面加强我们的工作。”
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  • 《接受化疗或其他抗癌治疗的COVID-19患者死亡率：一项前瞻性队列研究》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
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    • 伯明翰大学和牛津大学的科研人员在The Lancet期刊在线发表题为“COVID-19 mortality in patients with cancer on chemotherapy or other anticancer treatments: a prospective cohort study”的文章，旨在描述癌症患者的临床和人口统计学特征以及COVID-19预后。 文章指出，癌症患者，尤其是正在接受系统抗癌治疗的患者，被认为死于COVID-19的风险更高。这种推测对癌症患者的治疗有相当大的影响，由于COVID-19大流行的突发，缺乏支持这一假设的大型、多中心研究数据。 研究方法：在这项前瞻性观察研究中，所有患有活性癌症并提交给癌症中心网络的患者，都有资格参加英国冠状病毒癌症监测项目（UKCCMP）。UKCCMP是第一个COVID-19临床注册中心，它可以向一线医生提供有关COVID-19对癌症患者影响的近乎实时报告。符合条件的患者通过鼻或咽喉拭子进行RT-PCR测试，检测出SARS-CoV-2呈阳性。排除放射或临床诊断为COVID-19且未进行RT-PCR阳性检测的患者。主要终点是患者住院期间报告地点评估的全因死亡率（或出院）。 研究结果：从2020年3月18日至2020年4月26日，研究人员分析了800名确诊为癌症并有COVID-19症状的患者。412名（52％）患者患有轻度COVID-19病程。226名（28％）患者死亡，死亡风险与患者年龄的增长（优势比为9.42[95％CI 6.56-10.02]；p<0.0001）、男性（1.67 [1.19–2.34]；p=0.003）、以及其他合并症，例如高血压（1.95[1.36-2.80]；p<0.001）和心血管疾病（2.32[1.47–3.64]）等因素显着相关。281名（35％）患者在COVID-19检测呈阳性之前的4周内接受了细胞毒性化疗。在调整了年龄、性别和合并症后，与未接受近期化疗的癌症患者相比，过去4周的化疗对COVID-19疾病的死亡率没有显着影响（1.18[0.81–1.72]；p=0.380）。研究人员发现在过去4周内，使用免疫疗法、激素疗法、靶向疗法和放射疗法对患者的死亡率没有显着影响。 研究结论：癌症患者的COVID-19死亡率似乎主要受年龄、性别和合并症影响。研究人员无法确定，与未接受积极治疗的癌症患者相比，接受细胞毒性化疗或其他抗癌治疗的癌症患者，死于COVID-19疾病的风险更高。
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