2024年6月12日，以色列理工学院Shai S. Shen-Orr通讯在Nature发表题为Interactions between immune cell types facilitate the evolution of immune traits的文章，阐明了影响免疫功能的关键因素——免疫细胞群体多样性的遗传决定因素和进化机制。
通过利用基因多样的协作交叉（Collaborative Cross, CC）小鼠模型，研究人员分析了多种免疫细胞在骨髓中的频率。他们观察到免疫细胞组成的显著变化，突出了这种特性的多基因性质。通过全面的遗传关联分析，作者确定了271个与各种免疫细胞类型的频率显著相关的基因，范围包括了造血干细胞、T细胞、B细胞和髓系细胞。
作者发现许多相关基因参与细胞固有过程，如增殖、迁移和细胞死亡，这表明稳态平衡在决定免疫细胞频率方面起着至关重要的作用。然而，他们也发现了一个有趣的现象：一组被称为“细胞反式基因（cyto-trans genes）”的基因会影响特定细胞类型的丰度，而不会在该细胞类型本身中表达。这些细胞反式基因可能通过直接或间接与其他细胞类型的相互作用发挥作用，在不同的免疫细胞群体之间形成复杂的沟通网络。值得注意的是，作者发现，与以细胞自主（细胞顺式，cyto-cis）方式作用的基因相比，这些细胞反式基因在脊椎动物进化过程中面临着较弱的负选择。
这一观察结果表明，免疫细胞类型之间的相互作用提供了一个表型空间，突变可以在不显著损害适应度的情况下产生变异。换言之，免疫系统的模块化组织，不同的细胞类型相互作用，通过允许接近中性的变异在控制这些相互作用的基因中积累，增强了系统的进化能力。作者通过分析一个大型人类数据集进一步加强了他们的发现，证实了与血液中免疫细胞频率相关的细胞反式基因也表现出降低的进化保守性。这种跨物种的一致性强调了模块化和细胞间相互作用在驱动免疫系统进化性方面的重要性。
总的来说，这项研究为形成免疫细胞多样性的遗传结构和进化机制提供了有价值的见解。通过阐明细胞反式基因的作用和免疫系统的模块性，作者强调了理解复杂生物系统进化性的新范式。这些知识不仅加深了我们对免疫功能的理解，而且对仿生工程和受自然原理启发的稳健、适应性系统的设计也有更广泛的意义。
