《Science子刊:新型ACE2诱饵可有效中和新冠病毒变体奥密克戎》

  • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
  • 编译者: hujm
  • 发布时间:2022-05-09
  • 俗话说,最好的防御就是好的进攻。如今,在一项新的研究中,来自日本大阪大学和京都府立医科大学的研究人员发现,对冠状病毒SARS-CoV-2感染的最好防御可能是一个好的诱饵。他们指出一种特别设计的“诱饵”病毒受体在细胞和实验动物模型中降低了SARS-CoV-2的Omicron(奥密克戎)变体的感染性。相关研究结果发表在2022年4月26日的期刊上,论文标题为“An engineered ACE2 decoy neutralizes the SARS-CoV-2 Omicron variant and confers protection against infection in vivo。”

    目前对SARS-CoV-2感染的大多数治疗方法涉及经设计后用来中和这种病毒的抗体。然而,这些抗体的有效性因SARS-CoV-2变体的不同而不同,而且这种病毒可以迅速产生突变,帮助它“逃脱”中和。另一种策略是使用模拟SARS-CoV-2受体--ACE2---的诱饵。通过这种方法,SARS-CoV-2与ACE2诱饵结合,而不是与表达ACE2蛋白的宿主细胞结合,因此这种病毒从未接触或进入这些细胞。Z

    论文共同通讯作者Atsushi Hoshino说,“通过基因改造在ACE2中引入小的突变,我们能够提高它对SARS-CoV-2刺突蛋白的亲和力,以至于它能够像治疗性抗体一样中和这种病毒。然而,SARS-CoV-2的Omicron变体在刺突蛋白中存在许多新的突变,因此我们想知道我们的工程化ACE2诱饵是否也能有效地预防这种变体的感染。”为了做到这一点,这些作者用SARS-CoV-2的不同变体感染细胞,并用工程化的ACE2诱饵处理它们。

    Hoshino解释说,“这些结果是非常清楚的。这种工程化ACE2诱饵有效地中和了SARS-CoV-2的Omicron变体,达到了与原始的SARS-CoV-2毒株相媲美的水平。”

    此外,用这种工程化ACE2诱饵治疗仓鼠或小鼠,可以保护它们免受Omicron的影响,从而减少严重的感染并提高生存机会。

    Hoshino解释说,“我们的研究结果表明ACE2诱饵是治疗包括Omicron在内的多种SARS-CoV-2变体的一个有用的治疗方案。”

    此外,详细分析发现Omicron变体极不可能“逃脱”ACE2诱饵的中和作用,这与Omicron通过突变迅速逃避基于抗体治疗的中和作用的趋势不同。鉴于这种工程化ACE2诱饵也能够中和通常感染动物的与SARS-CoV-2相关的其他病毒,这种策略有可能也有利于控制未来的疫情爆发。

    参考资料:

    1. Nariko Ikemura et al. An engineered ACE2 decoy neutralizes the SARS-CoV-2 Omicron variant and confers protection against infection in vivo. Science Translational Medicine, 2022, doi:10.1126/scitranslmed.abn7737.

    2. Decoy receptor protects against omicron infection
    https://medicalxpress.com/news/2022-04-decoy-receptor-omicron-infection.html

  • 原文来源:https://news.bioon.com/article/1bbde2601362.html
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    • 作为令人关注的SARS-CoV-2变体,B.1.1.529(Omicron,奥密克戎)的出现和快速传播引起了人们的警惕。特别麻烦的是Omicron受体结合结构域(RBD)中的15个氨基酸替换,因为靶向RBD的抗体(即RBD靶向抗体)是唯一被发现对其他变体保持足够效力的抗体。为了确定能有效中和Omicron的抗体,来自美国国家过敏与传染病研究所的研究人员在一项新的研究中评估了RBD靶向抗体结合和中和Omicron的能力,并利用功能试验和低温电镜(cryo-EM)结构确定了它们的识别模式。相关研究结果发表在2022年4月22的Science期刊上,论文标题为“Structural basis for potent antibody neutralization of SARS-CoV-2 variants including B.1.1.529”。 令人关注的Omicron变体对大多数单克隆抗体以及疫苗接种者和康复者血清的中和有很大的抵抗力。识别对这种变体保持中和效力的单克隆抗体,并了解它们识别的结构机制,应有助于开发保持有效性的疫苗和抗体治疗剂。 Omicron刺突蛋白位于它的融合前构象下的低温电镜结构显示了单个RBD向上构象,RBD替换突变定位在刺突蛋白的外表面。尽管有这种定位,但RBD替换突变直接位于或相邻于所有先前确定的RBD靶向中和抗体的表位。这项新的研究显示,抗体A23-58.1、B1-182.1、COV2-2196、S2E12、A19-46.1、S309和LY-CoV1404仍然对这种新出现的变体保持了大量的中和作用。为了提供结构和功能上的解释,这些作者确定了抗体-刺突蛋白复合物的低温电镜结构,并使用代表15个RBD氨基酸替换中每个的病毒颗粒来描述其功能影响。 对于与受体ACE2竞争结合的I类和II类抗体,比如VH1-58衍生性的抗体B1-182.1和S2E12,这些分析显示有效的中和需要较小的抗体侧链以适应S477N突变。对于其他抗体,比如LY-CoV555和A19-46.1,这些抗体的表位相邻于多个RBD氨基酸替换。E484A或Q493R大大降低了LY-CoV555的结合,然而对于A19-46.1来说,这些替换通常是可以容忍的,A19-46.1与刺突蛋白的低温电镜结构显示了两个RBD向上构象,A19-46.1只与向上构象的RBD结合。对于在ACE2结合表面之外结合的III类和IV类抗体---比如A19-61.1、COV2-2130、S309和LY-CoV1404---来说,个别的RBD氨基酸替换一般都是可以容忍的。 然而,A19-61.1的中和作用被G446S消除了;COV2-2130显示对Omicron的中和作用大大降低,但没有一个突变表现出实质性影响;S309保留了对Omicron的效力,尽管对Omicron的BA.2亚型的效力不大(半最大抑制浓度降至1374 ng/ml);LY-CoV1404保留了有效的中和作用(对BA.1和BA.2亚型分别为5.1和0.6 ng/ml)。 最后,这些作者评估了单克隆抗体的组合,发现有几个组合,包括B1-182.1和A19-46.1的组合,显示出中和的协同作用。Omicron刺突蛋白与B1-182.1和A19-46.1的三元复合物的结构表明,B1-182.1诱导首选的向上RBD结合构象以促进A19-46.1的协同结合,这是它们协同作用的基础。 综上所述,尽管Omicron突变簇集在一起,但它们几乎影响了所有已知的RBD靶向中和抗体。这项新的研究揭示了选定的RBD导向的抗体---比如S2E12和LY-CoV1404---保持对Omicron有效中和的结构基础。这些作者进一步确定了可用于治疗的抗体组合,并证实了这些组合如何克服广泛的刺突蛋白突变。 参考资料: Tongqing Zhou et al. Structural basis for potent antibody neutralization of SARS-CoV-2 variants including B.1.1.529. Science, 2022, doi:10.1126/science.abn8897.
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    • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者:hujm
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    • 新型冠状病毒SARS-CoV-2导致2019年冠状病毒病(COVID-19),如今正在全球肆虐。随着COVID-19疫情持续蔓延,科学家和医疗服务提供者正在寻找方法,以防止这种冠状病毒暴露后感染组织。 在一项新的研究中,来自美国伊利诺伊大学香槟分校等研究机构的研究人员指出利用诱饵受体(decoy receptor)---一种经过改造的自由漂浮的受体蛋白---引诱SARS-CoV-2,这样这种诱饵受体就可结合这种病毒并阻止感染。相关研究结果于2020年8月4日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Engineering human ACE2 to optimize binding to the spike protein of SARS coronavirus 2”。论文通讯作者为伊利诺伊大学香槟分校的的生物化学教授Erik Procko博士。 要感染人类细胞,病毒必须首先与细胞表面的受体蛋白结合。SARS-CoV-2是导致COVID-19的冠状病毒,它与一种名为ACE2的受体结合。ACE2在调节血压、血容量和炎症方面发挥着多种作用。它存在于全身组织中,特别是在肺部、心脏、动脉、肾脏和肠道中。科学家们推测,与COVID-19相关的一系列症状可能源于这种冠状病毒与ACE2结合并使得后者无法执行它的正常功能。 Procko说,“给予基于ACE2的诱饵受体可能不仅可以中和感染,而且还可能具有拯救失去的ACE2活性和直接治疗COVID-19方面的额外好处。” 作为一种潜在的治疗剂,诱饵受体比其他药物有优势:为了躲避它,病毒必须以某种方式变异,这就使得它的传染性得以降低。 Procko说,“诱饵受体的一个好处是,它与天然受体非常相似。因此,病毒在不丧失与天然受体结合能力的情形下,不能轻易地适应以逃避中和。这意味着病毒获得抵抗力的能力有限。” 虽然ACE2与SARS-CoV-2结合,但它并没有为此进行优化,这意味着这种受体的微小突变可能会使得这种结合变得更强。Procko说,这使得它成为诱饵受体的理想候选物。 Procko检查了2000多个ACE2突变,并产生了表面携带ACE2突变受体的细胞。通过分析这些细胞与SARS-CoV-2的相互作用,他发现了三种突变的组合使得这种受体与这种冠状病毒的结合强度提高了50倍,这使得携带这三种突变的ACE2受体成为这种冠状病毒的更具吸引力的靶标。 随后,Procko构建出一种可溶性的基因改造受体。在从细胞上脱离下来后,这种可溶性受体悬浮在溶液中,作为诱饵受体与SARS-CoV-2自由互动。 Procko将他的发现发布到预印本服务器后,一位同事将他与美国陆军传染病医学研究所联系起来。Procko说,那里的研究人员与伊利诺伊大学生物化学教授David Kranz的实验室一起,验证了SARS-CoV-2病毒与这种诱饵受体之间的强亲和力,可与迄今为止确定的最佳抗体相媲美。此外,他们还发现,这种诱饵受体不仅能在活组织培养物中与SARS-CoV-2结合,还能有效中和这种冠状病毒,防止细胞被感染。 还需要开展进一步的研究来确定这种诱饵受体是否可以成为COVID-19的有效治疗药物或预防剂。 Procko说,“我们正在测试这种诱饵受体在小鼠身上是否安全稳定,如果成功的话,我们就希望在动物身上显示出治疗疾病的效果。我们希望这些数据能够促进在人体身上开展临床试验。”他还在探索这种诱饵受体如何与其他冠状病毒结合,如果这些冠状病毒从蝙蝠传播给人类,有可能成为未来的大流行病。