发表机构：中国科学院动物研究所
作 者：苗一非（第一作者）
人体血管系统在不同器官中特化明显，转录组水平上不同器官内皮细胞有其独特基因特征。器官微环境对血管内皮细胞和间充质发育很关键，但人类发育中器官血管化的时空动态变化知之甚少，需含相关细胞谱系和精准构型血管系统的体外平台。类器官作为3D结构，能模拟器官细胞组成和功能，适合研究器官特异性血管发育。现有类器官组装方法多为分化后融合多种细胞，但内皮细胞缺乏器官特异性和明确结构，限制类器官形态与功能成熟，无法体现体内血管细胞发育情况。早期发育中，形态发生信号引导的胚层间协调作用对器官特异性内皮和间充质细胞特化分化至关重要，重现这些作用对建立类器官生理相关血管化很重要。但非中胚层谱系类器官的血管化具挑战性，因诱导多能干细胞分化为中胚层与非中胚层需不同甚至对立信号通路，内胚层类器官血管化研究未获实质突破。特别是，肠道类器官和肺类器官中缺乏健全的血管化，极大地限制了它们在疾病建模和治疗应用方面的生理相关性。
在该研究中，研究团队利用发育原理建立了一个体外血管化类器官平台，该平台真实地再现了中胚层和内胚层谱系的协同发育，该方法可实现内胚层衍生物与器官型内皮/间充质细胞群的高效分化与谱系特化。传统构建方法通常需要添加十余种因子，而在该方法中，培育肺类器官仅需1种抑制剂——Noggin，培育肠道类器官仅需3种激活剂——CHIR99021、FGF4和VEGFA。3D培养球内细胞会自发分泌血管生长必需的信号分子，从而自然形成血管网络。由此产生的血管化肺类器官和肠道类器官具有器官特异性内皮和间充质，表现出细胞类型多样性增强、三维结构、细胞存活率和成熟度提高的特点，并展现出真实生理功能——肺血管形成紧密屏障（模拟气体交换），肠道血管则呈现高渗透性（利于营养吸收），移植到小鼠体内后，类器官血管与宿主循环系统结合，同时保持了器官特异性，进一步促进了类器官成熟，成功实现了血液灌注，这标志着类器官血管首次具备了体内循环能力。
这种多谱系类器官系统可用于研究不同疾病背景下异常的细胞间相互作用。肺泡毛细血管发育不良伴肺静脉错位（ACDMPV）是一种先天性肺部疾病，由中胚层FOXF1基因突变引起。然而，传统的肺上皮类器官缺乏表达FOXF1的间充质细胞和内皮细胞，这限制了这些模型模拟这种肺部疾病的能力。研究团队通过将携带FOXF1基因突变的患者来源的iPSC分化为血管化的肺类器官，能够重现该疾病中由内皮-上皮相互作用中断所导致的原发性内皮缺陷以及继发性上皮异常。同步构建的肠类器官更重现患者伴发的肠旋转不良，首次实现同一平台模拟多器官互作疾病，这为传统模型无法破解的复杂病症带来曙光。
发表日期：2025-6-30
