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《研究揭示登革病毒在体内的复制机制》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2019-05-13

  • 根据5月9日在 PLOS Pathogens上发表的一项研究，登革病毒的非结构蛋白1（NS1）与另一种称为NS4A-2K-4B的病毒蛋白相互作用，以实现病毒复制。正如作者所指出的，该研究中提供的遗传图谱为设计靶向NS1的抗病毒药物提供了一个起点，其目的是抑制病毒复制以及严重的疾病。

    登革热病毒是最常见的蚊子传播的人类病原体之一。尽管登革热相关疾病具有严重的社会经济影响，但唯一获得许可的疫苗疗效有限，无法进行抗病毒治疗。 NS1由感染细胞分泌，抵消抗病毒免疫反应，并有助于登革热的严重临床表现。此外，NS1对病毒复制周期至关重要，但其潜在的分子机制尚不清楚。为了解决这一知识差距，Bartenschlager及其同事使用遗传，生物化学和成像方法的组合来确定NS1在病毒复制周期中的作用。

    研究人员在NS1中发现了一组氨基酸残基，这对于这种蛋白质的有效分泌非常重要。此外，他们发现了NS1与病毒蛋白NS4A-2K-4B前体之间的新型相互作用;这种相互作用是病毒RNA复制所必需的。研究人员还证明，NS1是感染细胞中膜状登革病毒复制细胞器生成所必需的。该功能不需要RNA复制，并且独立于NS1与NS4A-2K-4B的相互作用。总之，该结果提供了NS1在病毒RNA复制中的作用的新见解，并建立了该蛋白质的多种功能所需的NS1中残基的遗传图谱。

  • 原文来源：https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1007736
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  • 《PLoS Pathog：首次揭示奥罗普切病毒在人细胞中的复制机制》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-08-17
    • 人们对来自病毒科Peribunyaviridae的病毒复制机制知之甚少。从公共卫生的角度来看，它们是重要的病原体。在巴西，在病毒科Peribunyaviridae中，仅奥罗普切病毒（Oropouche virus）感染引起疾病，而导致出血热的拉克罗斯脑炎病毒（La Crosse encephalitis virus）和克里米亚刚果病毒（Crimean Congo virus）在世界其他地区流行。此外，这个病毒科的其他一些成员在牛群中引发疾病。 奥罗普切病毒感染的症状类似于登革热病毒感染引起的登革热，主要包括关节疼痛、关节痛、眼后疼痛和高烧。与登革热不同之处在于，在大约一半的奥罗普切病毒感染病例中，这种疾病在症状改善之后复发。 奥罗普切病毒是由一种被称作Culicoides paraenses的蠓科小蝇传播的。据估计，在巴西亚马逊地区的村庄和城镇爆发了50万例病例，但是这种病毒也已出现在该国的其他地区。专家们认为它是一种新出现的病毒。 这种疾病肯定被低估了，这是因为它经常与其他的虫媒病毒混淆在一起。此外，体外实验已表明奥罗普切病毒能够感染小鼠和仓鼠中的神经元。令人担忧的是，科学家们并不知道从长远来看，这种病毒感染是否会对神经系统造成损伤和造成多大的损伤。这种病毒似乎能够感染多种类型的细胞。换言之，它成功地与位于人细胞表面上的不同受体相互作用。但是，迄今为止，人们并不知道这些受体的身份。 在一项新的研究中，为了研究奥罗普切病毒在人细胞中的复制机制，来自巴西圣保罗大学和德国图宾根大学医院的研究人员利用源自人宫颈癌细胞的HeLa细胞在体外开展实验。一旦这些细胞被奥罗普切病毒感染，这种病毒就开始产生招募宿主ESCRT蛋白复合物到高尔基体外膜上的蛋白。ESCRT蛋白复合物随后推压高尔基体外膜，导致它破裂，从而携带着病毒基因组进入高尔基体中。因此，这种病毒在高尔基体内复制。随后可能发生的情况是在一段时间后，发生变化的充满着病毒的高尔基体与细胞膜融合，从而将这些病毒释放到胞外基质中。相关研究结果近期发表在PLoS Pathogens期刊上，论文标题为“ESCRT machinery components are required for Orthobunyavirus particle production in Golgi compartments”。论文通信作者为圣保罗大学的Eurico Arruda和Luis L. P. daSilva。 图片来自PLoS Pathogens, doi:10.1371/journal.ppat.1007047。 已知其他的病毒也会招募ESCRT蛋白复合物用于复制。比如，作为导致艾滋病的病原体，HIV利用ESCRT蛋白复合物跨过将胞外基质和胞内基质分隔开的细胞膜。然而，在这项新的研究中，这些研究人员首次发现奥罗普切病毒通过招募ESCRT蛋白复合物侵入高尔基体中进行复制的新机制。 高尔基体是由一系列堆叠在一起的膜和囊泡组成的，它的主要功能是加工、储存和分送核糖体中产生的蛋白。daSilva说，“我们并不确切地知道对高尔基体的劫持是如何影响宿主细胞的，但是HeLa细胞在遭受感染大约36小时后死亡。” 在之前的一项研究中，Arruda及其团队证实奥罗普切病毒产生一种被称作NSs的蛋白，这种蛋白诱导宿主细胞凋亡。Arruda说，“这种蛋白不是这种病毒结构的一部分，而且我们不知道通过细胞凋亡杀死宿主细胞如何有益于这种病毒，但它可能是一种防御机制的结果。分离出的NSs蛋白能够导致细胞凋亡，比如，它可能被用来杀死肿瘤细胞。” 潜在靶标 在这项新的研究中，这些研究人员在实验室中对HeLa细胞进行基因操纵，使得它们不再表达一种重要的被称作Tsg101的ESCRT蛋白。为此做到这一点，他们采用了RNA干扰技术，即一种通过导入短RNA序列到细胞中来阻断基因表达的方法。 daSilva说，“这种干预使得HeLa细胞更强有力地抵抗奥罗普切病毒感染。它们需要更长的时间才能死亡，而且具有更少的病毒载量。已存在抑制Tsg101的实验性药物，而且我们如今要测试它们抵抗奥罗普切病毒感染的能力。”他补充道，鉴于Tsg101在人细胞的正常功能中起着关键的作用，因此可能无法使用抑制它或其他的ESCRT蛋白的药物来治疗患者。毕竟，不良副作用的风险可能是相当大的。 这些研究人员计划确定奥罗普切病毒产生哪些蛋白来招募ESCRT复合物。daSilva说，“它们可能也是值得探究的阻止这种感染的潜在靶标。”
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  • 《抑制艾滋病病毒转录机制揭示》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2020-08-28
    • 在某些未接受抗逆转录病毒治疗而能够控制病毒复制的艾滋病病毒1型（HIV-1）感染者中，病毒经常整合到人类基因组的特定区域，其中的病毒转录受到抑制。这一，26日在线发表在英国《自然》杂志上。 　　只有不到0.5%的HIV-1感染者，能够保持对HIV的无药物控制。虽然在这些人体内存在的具备复制能力的病毒库，但一直以来科学家都不清楚这种无药物控制究竟是如何实现的。 　　美国麻省总医院、麻省理工学院和哈佛拉根研究所的研究团队，此次比较了64名保持HIV-1无药控制者的细胞和41名正在接受抗逆转录病毒治疗者的细胞中的前病毒（已整合到宿主细胞DNA中的病毒基因组）。研究人员发现，能实现无药控制的所谓“精英控制者”，其细胞中的前病毒数量中位数明显低于接受抗逆转录病毒治疗者的细胞。然而，在这些“无药精英控制者”的细胞中，有较大比例的前病毒序列基因是完整的。 　　研究团队利用染色体整合位点分析发现，在“无药精英控制者”中，病毒被整合到DNA的非蛋白编码区域或19号染色体上的KRAB-ZNF基因中。这些区域由紧密组合的DNA（称为异染色质）组成，通常不利于HIV-1整合。他们还发现，整合位点往往离宿主转录起始位点更远。研究人员认为，这种深层病毒休眠或潜伏在维持对HIV-1的无药控制方面有一定的作用，但他们指出，这一过程并非完全永久或不可逆转。 　　HIV治愈分两种，一种是清除性治愈，即一次性彻底完全清除体内所有HIV病毒；另一种则是功能性治愈，即抑制住HIV病毒复制，达到目前水平检测不出的状态。 　　研究团队在分析其中某一人的15亿多个外周血单核细胞时，无法从中检测到任何完整的前病毒序列。他们谨慎地认为，这个人可能已经实现了HIV的清除性治愈，这种效果以前只在造血骨髓移植后观察到过。 　　总编辑圈点 　　世界上第一位被成功治愈的艾滋病患者，是13年前著名的“柏林病人”，他接受了干细胞移植治疗，成为公认的功能性治愈艾滋病患者。目前，功能性治愈也是HIV治疗的重点，不过后续研究认为“柏林病人”虽然不是一个偶然事件，却也不适用于所有患者，而且当时的治疗过程也令“柏林病人”承受了巨大痛苦。而此次对无药控制者基因序列的详尽分析，或能为人们揭示其中的奥秘，从而为真正的清除性治愈带来希望。
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