《非肌层浸润性膀胱癌的膀胱内柯萨奇病毒A21病毒靶向和抗肿瘤免疫的启动》

  • 来源专题:重大疾病防治
  • 编译者: 梅梅
  • 发布时间:2019-07-11
  • 研究者对15名非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)患者进行研究,分析了患者在接受溶瘤病毒-柯萨奇病毒(Coxsackievirus,CVA21)治疗时的安全性和耐受性,CVA21是一种天然存在的常见感冒病毒,NMIBC通常好发于膀胱的组织内表面,其也是英国第十大常见的癌症,每年大约有10000人被诊断为这类癌症。

    目前治疗非肌层浸润性膀胱癌存在一定的问题,临床医生会采用一种名为经尿道切除术的侵入性手段,但接受该手术患者的疾病复发率常常达到了50%-70%,而且在未来2-5年时间里,患者机体癌症的进展率能够达到10%-20%之间;而另外一种疗法—卡介苗免疫疗法则会给大约三分之一的患者带来严重的副作用,同时还有三分之一的患者对疗法并不会产生反应。这项研究中,研究者在对患者进行预订手术切除肿瘤前一周通过膀胱导管向患者机体中注入CVA21,随后对术后组织样本进行分析后,研究者发现,病毒CVA21具有高度选择性,其仅能够靶向作用器官内部的癌变细胞,而对其它细胞则并没有损伤效应;研究者指出,这种病毒能够感染癌变细胞并在细胞内复制从而促进癌细胞破裂死亡,随后对采集自患者的尿液样本进行分析,研究者发现,一旦被病毒感染的癌细胞死亡后,“脱落”的病毒就会不断复制来攻击器官内更多的癌变细胞。

    膀胱内的肿瘤中并不含有免疫细胞,这就保护了患者机体自身免疫系统消灭癌症的能力,有研究证据表明,基于CVA21的疗法会使得肿瘤组织发炎,从而就能使免疫细胞冲向癌症环境狙杀癌细胞。这些缺乏免疫细胞的肿瘤在免疫学上被称为“冷区域”(cold areas),然而CVA21疗法会促进机体发生炎症以及免疫细胞的刺激作用,从而制造一种免疫性“热区”(immunological heat),而“发热”的肿瘤似乎更容易被免疫系统所排斥。

    在患者接受疗法治疗后,研究人员在大部分患者的肿瘤中都发现了病毒感染细胞死亡的痕迹,而且在其中一名患者机体中并未发现癌症的踪迹;研究者Hardev Pandha教授说道,非肌层浸润性膀胱癌是一种高度流行的疾病,患者常常需要侵入性且较为漫长的治疗计划,而且当前的疗法没有效果且会对一部分患者产生毒性副作用,因此目前患者迫切需要接受新型疗法。

  • 原文来源:;http://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2019/06/29/1078-0432.CCR-18-4022.long
相关报告
  • 《基因组算法立功,发现膀胱癌新靶点》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2018-07-09
    • 膀胱癌是美国第六常见的癌症,根据美国癌症学会(ACS)的统计,2017年美国约有79000人被诊断为膀胱癌,将近17000人死于这种疾病。在过去几年中,逐渐形成了根据基因表达模式对膀胱癌进行分类的趋势。已知一种称为p53样膀胱癌(p53-like bladder cancer)的基因表达模式与侵袭性的肌肉浸润性疾病相关,但人们尚不清楚该亚型对患者预后有何影响。现在,纽约西奈山卫生系统(Mount Sinai Health System in New York)的研究者通过算法模型,确定了两种生物标志物,它们有可能帮助肿瘤学家预测p53样膀胱癌患者的预后,并对其进行针对性治疗。相关论文发表在近期的《Oncogene》上。 据ACS统计,肌肉浸润性膀胱癌的5年生存率最高为63%。患者对常规治疗(如化疗)的反应可能差异很大,因此需要有新的疗法来治疗这种疾病。近年来,使用免疫检查点抑制剂的免疫疗法成为膀胱癌治疗的重大进展,但是一些患者变得耐药。去年,罗氏(Roche)发现一种名为TGF-β的蛋白质与患者对PD-L1抑制剂Tecentriq的反应相关,如果将Tecentriq与抗TGF-β化合物联用,可以提高其有效性。 这次来自西奈山团队的研究确定了两种基于microRNA活性的p53样膀胱癌生物标志物。p53样膀胱癌的命名来自与其相关的活性基因特征。它通常特别具有侵略性,并且对标准化疗耐药,但个体预后可能会有很大差异。microRNA则是一种调节基因表达的遗传物质。研究者利用他们之前开发的计算模型“ActMiR”开展研究,它能根据基因表达的变化确定microRNA的活性。研究者用ActMiR分析了癌症基因组图谱(Cancer Genomic Atlas)中的膀胱癌数据,从中发现了两种microRNA,它们在p53样膀胱癌中有抑癌的作用,其中一种与患者更好的存活率相关。在用ActMiR分析膀胱癌数据之前,西奈山团队已经用多种类型乳腺癌的数据作过验证。 虽然现在还处于早期阶段,西奈山的研究者相信这个研究结果暗示了靶向microRNA有潜力成为膀胱癌新疗法。其他研究者也在探索调控microRNA这个策略,比如伦敦帝国理工学院(Imperial College London)的研究者就在研究可以控制乳腺癌和肺癌的细胞迁移和生长的microRNA。 西奈山的研究者表示还需要做更多的研究,来确定这次发现的两种生物标志物对于p53样膀胱癌患者个体化治疗的意义。“我们的算法不仅让我们深入了解了这种难以捉摸的膀胱癌的潜在细胞机制,而且还揭示了microRNA作为治疗靶点的潜力,”西奈山遗传和基因组学教授朱军博士评论说。
  • 《30年来新突破 膀胱癌新药获FDA快速通道资格》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2018-08-17
    • Sesen Bio公司近日宣布,其领头产品Vicinium获得美国FDA授予的快速通道资格,用于治疗对卡介苗(BCG)无缓解的高分级非肌层浸润性膀胱癌(high grade NMIBC)患者。Vicinium目前正在3期临床试验VISTA中进行评估,用于治疗高分级NMIBC患者,他们之前曾接受过两个疗程的BCG治疗,但现在BCG未能继续带来缓解。快速通道资格通常授予给治疗严重疾病的在研药物,并且已有临床前数据和/或临床资料证明,该药物具有解决未满足医疗需求的潜力。获得快速通道资格的药物让其开发者能与FDA进行更频繁的交流,以讨论药物的发展计划和审查过程,这往往使得药物尽早获得FDA批准,让更多的患者获取药物。 膀胱癌是美国第六大常见的癌症,其中大约80%的患者为NMIBC。在这类疾病中,癌细胞位于膀胱内或已长入膀胱内腔,但尚未扩散至肌肉或其他组织中。接受初始手术切除治疗的患者复发率很高,超过60%的患者将接受BCG疗法。虽然BCG在许多患者中有效,但有的患者会有耐受性问题,并且许多患者会出现疾病复发。如果BCG无效或患者需要长期接受BCG,推荐的治疗方案为彻底切除膀胱(膀胱切除术)。过去30年来,医疗界在治疗NMIBC这种癌症方面几乎没有创新。 Sesen Bio是一家开发用于治疗癌症的下一代抗体-药物偶联物(ADC)疗法的后期临床公司,利用该公司的Targeted Protein Therapeutics平台推进下一代ADC疗法。公司的领头项目Vicinium(也称VB4-845)目前正在进行3期临床试验VISTA。Vicinium由重组融合蛋白组成,将肿瘤靶向的抗体片段和蛋白质细胞毒性有效负载整合到单个蛋白质分子中,旨在特异且有效地杀死癌细胞,同时保留健康细胞。它可以靶向肿瘤细胞表面上的上皮细胞粘附分子(EpCAM)抗原以提供有效的蛋白载荷——假单胞菌外毒素A(ETA)。EpCAM已经显示在NMIBC细胞中过度表达,但在正常膀胱细胞上很少甚至没有。Vicinium的组分由稳定的基因工程化多肽连接,确保有效载荷保持附着状态直至被癌细胞内化,从而降低了对健康组织的毒性风险,提高了安全性。 Sesen Bio还认为,Vicinium对癌细胞的杀伤力能促进抗肿瘤免疫反应,有潜力与免疫肿瘤药物(比如检查点抑制剂)很好地结合。美国国家癌症研究所(NCI)正在研究Vicinium联合阿斯利康的免疫检查点抑制剂durvalumab一起,在BCG无缓解NMIBC患者中的疗效和安全性。 正在进行中的3期临床试验VISTA是一项开放标签,多中心的单臂研究,旨在评估Vicinium在高级别NMIBC原位癌(CIS)或乳头状癌患者中的疗效和安全性。研究招募了129名患者,他们之前曾接受BCG治疗,研究的主要终点是患者的完全缓解率(CR)。3个月中期疗效结果显示,在队列1的CIS患者中,72名有可评估数据患者的CR为39%。在队列2的5名可评估患者中,CR为80%。全部77名CIS患者三个月治疗的CR为42%。队列3的乳头状癌患者的三个月疗效结果显示,可评估的34名患者表现出68%的无复发率。初步安全结果显示,Vicinium在VISTA试验中耐受良好,有72%的患者经历了1级或2级不良事件。该项试验的12个月数据预计在2019年中期获得。 “获得快速通道资格是Sesen Bio的一个重要里程碑,我们相信它显示了NMIBC患者对新治疗方案的迫切需求,对于BCG无缓解的NMIBC患者来说,目前的推荐疗法是膀胱切除术,”Sesen Bio的总裁兼首席执行官Thomas Cannell博士说:“Vicinium具有独特的作用机制,我们在NMIBC中看到的差异化效果,以及今年早些时候呈现的三个月积极数据加上迄今为止接受治疗的患者展现良好耐受性,都让我们深受鼓舞。获得快速通道资格,让我们期待确立最佳审批途径并评估加速批准的机会,以尽快将Vicinium带给患者。”