《Nature | 老化和精神分裂症中神经元-星形胶质细胞协同程序下降》

  • 来源专题:战略生物资源
  • 编译者: 李康音
  • 发布时间:2024-03-13
  • 2024年3月6日,哈佛大学医学院的研究人员在Nature发表题为A concerted neuron–astrocyte program declines in ageing and schizophrenia的文章。

    人类的大脑因人而异,也随时间而变化;这种变异尚未从细胞术语中得到理解。

    该研究描述了人们的皮层神经元和皮层星形胶质细胞之间的关系。研究人员使用单核RNA测序分析了191名年龄在22-97岁之间的人类供体的前额叶皮层,包括健康个体和精神分裂症患者。对这些数据的潜在因素分析表明,在皮质神经元更强烈地表达编码突触成分的基因的人中,皮质星形胶质细胞更强烈地表达具有突触功能的独特基因和合成胆固醇的基因,胆固醇是星形胶质细胞提供的突触膜成分。研究人员将这种关系称为突触神经元和星形胶质细胞程序(SNAP)。

    在精神分裂症和衰老症中(这两种疾病涉及认知灵活性和可塑性下降),从SNAP中剥离的细胞:星形胶质细胞,谷氨酸能(兴奋性)神经元和GABA能(抑制性)神经元都显示出SNAP表达降低到相应程度。SNAP不同的星形胶质细胞和神经元成分都涉及精神分裂症遗传危险因素高度集中的基因。即使在年龄相仿的健康人群中,SNAP 的数量也存在差异,可能是正常人类个体间差异的许多方面的基础,并且可能是多种病理生理学的重要汇合点。

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    • 2024年2月7日,洛克菲勒大学的研究人员在Nature在线发表题为Spatial transcriptomics reveal neuron–astrocyte synergy in long-term memory的文章。 记忆对过去的经验进行编码,从而实现未来的计划。基底外侧杏仁核是显著网络的中心,是情绪体验的基础,因此在长期恐惧记忆的形成中起着关键作用。 该研究使用空间和单细胞转录组学来阐明基底外侧杏仁核在长期记忆中的作用的细胞和分子结构。研究人员在神经元和星形胶质细胞亚群中鉴定了转录特征,这些特征具有记忆特异性并持续数周。这些转录特征涉及神经肽和 BDNF 信号传导、MAPK 和 CREB 激活、泛素化途径和突触连接作为长期记忆的关键组成部分。值得注意的是,在长期记忆形成时,由Penk增加和Tac表达降低定义的神经元亚群构成了基底外侧杏仁核记忆印记中最突出的组成部分。通过单细胞RNA测序和完整切片中的单分子空间转录组学观察到这些转录变化,从而提供了记忆印记的丰富空间图谱。空间数据使我们能够确定该神经元亚群与相邻的星形胶质细胞相互作用,功能实验表明神经元需要与星形胶质细胞相互作用来编码长期记忆。
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    • 2024年7月3日,伦敦大学学院Alexander V. Gourine、Shefeeq M. Theparambil共同通讯在Nature发表题为Adenosine signalling to astrocytes coordinates brain metabolism and function的文章,为星形胶质细胞协调大脑代谢和功能的机制,特别是对神经元活动的反应,提供了新的线索。 研究表明,腺苷,作为在神经元活动过程中释放的神经调节剂,作用于星形细胞A2B受体,介导代谢激活。这种激活触发了典型的环腺苷3′,5′-单磷酸(cAMP)-蛋白激酶A(PKA)信号通路,导致星形胶质细胞葡萄糖代谢的快速激活和乳酸的释放。然后乳酸作为能量底物,补充细胞能量储备并支持神经元的能量需求。星形胶质细胞中A2B受体的条件性缺失导致大脑能量代谢的重大重编程,这一发现突显了神经元和星形胶质细胞之间这种代谢偶联的重要性。这种重编程阻止了海马体的突触可塑性,损害了识别记忆,并扰乱了睡眠。这些结果确定腺苷A2B受体是神经元活动的星形胶质细胞传感器,突出了星形胶质细胞中cAMP信号在调节大脑能量代谢以支持睡眠和记忆等基本功能中的关键作用。 这项研究还深入了解了星形胶质细胞如何对神经元活动增加做出反应。研究表明,培养物和脑切片中的星形胶质细胞对嘌呤核苷酸如ATP和ADP有反应,细胞内cAMP和PKA活性升高。这种反应是由外核苷酸酶活性分解ATP形成的腺苷介导的,并且不依赖于细胞内Ca2+信号传导。该研究进一步证明星形胶质细胞表达A2B受体,A2B受体被腺苷激活以诱导cAMP反应。这些反应对于在高能量需求或减少能量供应的条件下维持突触功能至关重要。作者认为,腺苷A2B受体是神经元和星形胶质细胞之间交流的关键参与者,确保了星形胶质细胞能够快速响应神经元的代谢需求。这种交流对保持突触可塑性至关重要,而突触可塑性对学习和记忆至关重要。该研究还强调了星形胶质细胞在睡眠调节中的作用,A2B受体缺失导致睡眠碎片化和慢波活动减少,表明睡眠压力降低。 总的来说,这项研究提供了对腺苷信号传导到星形胶质细胞如何协调大脑代谢和功能的全面理解,强调了星形胶质细胞在大脑能量稳态中的重要性,以及靶向A2B受体作为支持大脑能量代谢、维持认知健康和促进大脑寿命的治疗策略的潜力。这些发现为研究星形胶质细胞在神经系统疾病和衰老中的作用开辟了新的途径,为开发预防或对抗神经退行性疾病的治疗方法提供了希望。