2024年2月7日，西奈山伊坎医学院Scott J. Russo、Flurin Cathomas共同通讯在《Nature》发表论文“Circulating myeloid-derived MMP8 in stress susceptibility and depression”，提供了关于外周免疫因子如何影响应激情境下中枢神经系统功能和行为的开创性见解。这项研究突出了基质金属蛋白酶8（MMP8）在应激相关神经精神障碍，如重度抑郁障碍（MDD）发展中的作用。
该研究首先探讨了慢性心理社会压力对免疫系统的影响。研究揭示了慢性压力激活了天然免疫系统，导致应激易感性（susceptible, SUS）和具有应激耐受（resilient, RES）的小鼠中炎症单核细胞和中性粒细胞增加。这一观察结果在患有MDD的患者中也有所体现，他们表现出由单核细胞和中性粒细胞数量增加引起的白细胞增多。这表明，应激诱导的免疫变化不仅存在于动物模型中，而且还存在于患有MDD的人类中。进一步研究大脑对应激的反应发现，SUS小鼠在伏隔核（nucleus accumbens, NAc），一个处理奖赏和有害刺激的关键脑区域，表现出特异性增加的促炎性Ly6C-hi单核细胞。这些迁移到大脑的单核细胞表达Mmp8，而MMP8在中枢神经系统（CNS）的任何细胞中都不会产生或分泌。这一发现强调了外周免疫细胞在调节应激条件下大脑功能中的重要性。
该研究还表明，应激诱导的外周MMP8增加与NAc的细胞外空间（extracellular space, ECS）的改变相关。具体来说，SUS小鼠在NAc显示出ECS体积分数增加，与外周MMP8水平呈正相关。这表明，MMP8在重塑大脑的细胞外基质方面起着关键作用，这对于维持神经功能和完整性至关重要。研究人员随后探讨了MMP8与应激诱导的社交回避行为之间的因果关系。他们发现，重组MMP8（rMMP8）与亚阈社交挫败应激（subthreshold social defeat stress）联合使用促进了应激易感性，导致社交互动减少。此外，缺乏外周白细胞中MMP8的小鼠在慢性社交挫败应激后表现出社交回避行为减轻，表明MMP8是应激诱导的行为变化的关键介质。
最后，该研究考察了MMP8对NAc神经生理学的影响。结果显示，MMP8缺失减弱了应激诱导的NAc神经元兴奋性增加和自发性兴奋性突触后电流（EPSC）。这表明，MMP8在调节与应激易感性相关的神经生理变化中起着关键作用。
总的来说，这些发现建立了外周免疫因子如何影响应激情境下中枢神经系统功能和行为的机制。靶向特定外周免疫细胞源性基质金属蛋白酶，如MMP8，可能代表了一种新颖的治疗方法，用于治疗与应激相关的神经精神障碍。这项研究不仅推进了我们对应激诱导障碍的神经免疫相互作用的理解，还为开发创新的治疗策略开辟了途径。
