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《水凝胶:一种可适应的弹性蛋白-透明质酸(elp - ha)混合水凝胶，具有二级热反应性交联的可注射的干细胞传递》

  • 来源专题：纳米科技
  • 编译者： 郭文姣
  • 发布时间：2017-07-26

  • 在第1605609号的文章中，Sarah c . Heilshorn和同事们描述了一种可注射的水凝胶。设计通过动态共价交联和热物理交联增强凝胶稳定性，在细胞移植过程中提供机械保护，并支持干细胞分化。图像显示，细胞可以在凝胶内实现细胞细胞和细胞基质的相互作用。由尼克·苏哈尔设计的艺术品。

    ——文章于2017年7月24日发表

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  • 《《ACS Macro Lett.》硫醇-炔酮动态共价双交联可注射自愈水凝胶》
    • 来源专题：中国科学院文献情报制造与材料知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：冯瑞华
    • 发布时间：2020-07-27
    • 【背景介绍】 当前，有两种通用方法可在水凝胶纤维或聚合物链之间产生动态相互作用以构建可可注射自愈水凝胶：非共价键（例如，氢键，离子键，主体与客体的相互作用），动态共价键（例如硼酸酯，席夫碱和二硫键）。 到目前为止，只有几种类型的动态共价键（DCB）化学能满足构建可注射自愈水凝胶的要求。一方面，某些DCB仅在恶劣条件下才可逆，从而阻碍了它们在水凝胶中的应用。例如，Diels–Alder反应通常仅在高温下可逆，腙形成和交换需要在酸性环境。另一方面，尽管某些DCB可用于自愈水凝胶，但前体或预聚物的合成步骤过于复杂，可能会限制其应用。因此，在环境条件下运行的动态共价化学反应，同时允许简单的水凝胶制备程序，将是开发响应性水凝胶材料有价值的拓展。 【科研摘要】 近日，荷兰代尔夫特理工大学Rienk Eelkema教授团队在聚合物网络中引入动态硫醇-炔酮双加成交联使得能够形成可注射自愈的聚合物水凝胶。四臂聚乙二醇（PEG）四硫醇星形聚合物通过小分子炔酮经硫醇-炔酮双加合物交联，在环境水性条件下（缓冲液pH = 7.4或8.2，室温）生成水凝胶网络。这些水凝胶的机械性能可以通过改变聚合物前体的浓度来容易地调节。通过动态硫醇-炔酮双加成交联，这些水凝胶可自愈和剪切稀化。该胶可以通过20G注射器针头注入，并在挤出后回收。另外，通过细胞毒性试验证实了这些水凝胶的良好细胞相容性。这项工作表明了巯基-炔炔烃双加成动态共价化学可直接制备可注射自愈水凝胶，这可能会应用在未来的生物医学，例如组织工程和药物输送。该研究以题为“Self-Healing Injectable Polymer Hydrogel via Dynamic Thiol-Alkynone Double Addition Cross-Links”的论文发表在5月《ACS Macro Letter》上。 【图文探讨】 1. 硫醇-炔单加成机理论述 Anslyn和同事研究了β-羰基二噻烷（硫醇炔酮双加合物）和β-硫代-α，β-不饱和羰基（硫醇炔酮单加合物），证明小分子上硫醇-炔酮加成的可逆性（DOI: 10.1021/ol301781u）。最近几年都有报道，发现在硫醇和共轭炔酮之间的第一次加成是不可逆的反应，但是第二步，在单加合物和第二硫醇之间的加成是可逆的反应（图1a）。尽管硫醇-炔单加成已用于形成水凝胶和聚合物材料，但却还没有使用硫醇-炔酮双加成作为可逆键来调节水凝胶材料性能的例子。硫醇丙烯酸酯和硫醇-苯并氰基乙酸酯的动态硫醇-迈克尔方法已被用作合成热敏性聚合物材料。建议使用巯基炔烃双加成物从PEG四巯基星形聚合物和小分子炔酮作为交联剂构建动态交联的水凝胶网络（图1b）。 图1. 基于硫醇-炔酮双共轭物加成的胶凝机理。（a）巯基-炔酮双共轭物加成：第一次巯基加成是不可逆的，生成β-硫代烯酮。 形成的烯酮中的第二硫醇加成是可逆的，从而产生动态键。（b）通过四硫醇星形聚合物与炔酮的交联，通过硫醇-炔酮的两次加成形成水凝胶的示意图。（c）在胶凝过程开始时（左）和在形成透明凝胶后0.5小时（右）后，硫醇聚合物和炔酮在PB8.2的溶液中。 2. 水凝胶固含量的影响 作者研究了将高分子量的四硫醇星形聚合物与低分子量的交联剂3-butyn-2-one的使用。只需将3-butyn-2-one PB8.2溶液（100 μL中为0.39 μL，50 mM）和4-臂PEG巯基PB8.2溶液（25 mg聚合物（Mw = 10 kDa，? ≤ 1.05），16.7 wt％）混合在一起即可室温下炔酮和硫醇基摩尔比为1：2时，混合两种溶液后约30分钟的储能模量（G'）超过了损耗模量（G''）。水凝胶（图2a）。此过程导致形成透明的无色水凝胶，G'为3.9×103 Pa，tan δ（G'/G'）为4.0×10–3（10 wt％网络含量）。通过流变时间和频率扫描实验研究了固含量（4-10 wt％；图2b）的聚合物含量对这些水凝胶的凝胶化和力学性能的影响。 从图2b中可以看出，对于所有水凝胶，G'在0.1至100 rad / s的振荡频率之间保持恒定，并且始终大于G''，这表明样品的弹性行为和凝胶状态。 这些水凝胶的胶凝时间和机械性能显示出对聚合物浓度的依赖性。G'从4 wt％水凝胶的1.6×102 Pa增加到10 wt％水凝胶的3.9×103 Pa，胶凝时间从4 wt％水凝胶的约160分钟减少到10 wt％水凝胶约30 分钟（图2c）。对于各种组织工程和体内应用，需要对水凝胶的机械性能进行容易的控制，其中需要水凝胶与组织之间的机械强度匹配。 图2. 水凝胶的流变性。（a）10 wt％水凝胶（γ= 1％，ω= 1 Hz，25°C）凝胶化过程的时间扫描测量。（b）固含量为4、6、8和10 wt％（γ= 1％，ω= 0.1–100 rad / s，25°C）的水凝胶的频率扫描。（c）固体浓度为4、6、8和10重量％的水凝胶的储能模量（G'）和胶凝时间。 3. 水凝胶对机械故障的响应。 最初，在10 wt％的Gel-PB8.2上测量流变应变扫描，以确定破坏水凝胶网络并诱导凝胶-溶胶转变的临界应变值。如在图3a中可见，当施加超过80％的应变时，G'开始显着减小，这显示了非线性粘弹性区域的开始。在临界应变值为212％时有一个G'和G''的交点。接下来，对PB8.2水凝胶进行逐步应变测量，从1％应变开始，然后到300％应变，再回到1％应变，对于每个值，恒定应变间隔为1分钟。如所示出的通过图3b，当水凝胶进行300％的应变，G'从3.9×10降至3 Pa至8×102 Pa。δ（G''/G'）成为> 1，这表明水凝胶网络的瓦解并转化为粘性流体状态。回复到1％应变导致初始G'值快速恢复并且tanδ<1，这意味着水凝胶网络立即恢复。下一步，作者通过重新连接的水凝胶的两片（执行的宏观自愈测试(图3 c)）。将两个圆盘状水凝胶用荧光素（黄色）或若丹明B（红色）染色。用手术刀将两者切成相等的两半。然后在切口的一侧将两个不同的颜色块压在一起。15分钟后，将两块重新连接，并用镊子提起集成的水凝胶，并保持自身重量。约10小时后，染料扩散到相反的部分，表明形成了连续的凝胶结构。在2天的过程中，裂纹在视觉上消失了。 图3. 水凝胶的自修复和可注射特性。（a）10 wt％的Gel-PB8.2的应变扫描。（b）10 wt％ Gel-PB8.2的阶跃应变测量，应变从1％转换到300％再到1％，进行两个循环。（c）10 wt％ Gel-PB8.2的宏观自我修复（厚度：4mm；直径：9mm）。（d）凝胶注射：通过20G针用手按压8 wt％的Gel-PB8.2时，立即形成凝胶，导致直径为0.6±0.2 mm的条形水凝胶。挤出的Gel-PB8.2允许印刷稳定的结构。 【观点总结】 综上，作者开发了一种基于动态硫醇-炔酮双加成化学的新型可注射自愈水凝胶。 硫醇-炔酮的双加成反应使动态聚合物水凝胶的合成变得容易。通过在水凝胶制备过程中改变聚合物前体的浓度，可以轻松调节机械性能和胶凝时间。此外，通过流变学测量以及宏观的自愈和注射测试证实，动态硫醇-炔酮双加成使这些水凝胶具有剪切稀化和自愈特性。 这些凝胶可以通过20G针头注射，从而在挤出时提供稳定的凝胶物体。 48小时的细胞毒性试验证实了这些水凝胶具有良好的生物相容性。总而言之，这些可注射自愈水凝胶在生物医学应用（例如组织工程和药物输送）中显示出有希望的潜力。 【通讯简介】 Rienk Eelkema于1978年出生在荷兰Utrecht（乌特勒支）附近。 他于2001年在University of Groningen（格罗宁根大学）完成了有机化学专业的化学学士学位（导师：Ben L. Feringa教授）。 然后，他继续在组内获得化学博士学位，研究液晶系统中的超分子化学，立体化学以及纳米和微米尺度的运动。在University of Oxford（牛津大学）与皇家院士Harry L.Anderson教授完成分子线纳米级绝缘领域的博士后工作之后，他于2008年加入Delft University of Technology（代尔夫特理工大学），并于2013年获得Tenure（长聘教授）。目前研究兴趣在有机合成，材料化学，软物质，小分子和聚合物自组装，新的合成方法，催化，光电材料以及动态和不平衡分子自组装系统中的应用，截至17年底共发表63篇SCI。
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  • 《用个性化树突状细胞模拟纳米疫苗直接呈现肿瘤相关抗原以诱导适应性免疫力，用可转化的透明质酸动态水凝胶稳定RNA纳米疫苗用于持久的癌症免疫治疗》
    • 来源专题：纳米科技
    • 编译者：郭文姣
    • 发布时间：2022-12-07
    •         肿瘤疫苗是指利用肿瘤抗原，通过主动免疫方式诱导机体产生特异性抗肿瘤效应，激发机体自身的免疫保护机制，达到治疗肿瘤或预防肿瘤发生的作用。尽管基于疫苗的抗肿瘤疗法有优越的理论基础，但目前仍不能达到令人满意的临床治疗效果。其中，提高疫苗的免疫刺激效率是肿瘤免疫治疗领域的重要研究方向之一。         为了解决这一难题，国家纳米科学中心王海研究团队构建了一种高效、可直接呈递主要组织相容性复合体（MHC）-肿瘤抗原给T细胞的纳米树突状细胞（DC）疫苗。通过体外控制刺激条件的方式，将小鼠体内提取并诱导出的骨髓来源树突状细胞（BMDCs）和肿瘤细胞-细菌融合材料共孵育，以此得到包含MHC-肿瘤抗原复合物的个性化DC疫苗。将提取包含有个性化MHC-肿瘤抗原复合体和共刺激因子（CD80/86）的细胞膜包覆在叶酸-铁离子自组装的树突状纳米颗粒上，以此构建得到可直接刺激T细胞诱导特异性肿瘤免疫反应的纳米DC疫苗。实验结果表明，该纳米DC呈现显著淋巴结归巢能力和诱导特异性细胞免疫效果，在体内有效抑制了肿瘤生长和转移灶形成，且诱导了记忆T细胞的长期免疫保护，有望用于个性化肿瘤免疫治疗。相关研究成果以Direct Presentation of Tumor-Associated Antigens to Induce Adaptive Immunity by Personalized Dendritic Cell-Mimicking Nanovaccines为题，发表于Advanced Materials（2022, DOI: https://doi.org/10.1002/adma.202205950）。         mRNA技术可以通过人体细胞的蛋白质合成系统合成出特异性的肿瘤抗原，以诱导免疫反应从而特异性的攻击肿瘤细胞，因此，mRNA肿瘤疫苗成为个性化免疫治疗的另外一种重要策略。脂质纳米颗粒（LNPs）作为非病毒递送载体将mRNA递送至胞质，然而目前mRNA-LNPs疫苗的超低温储存和运输极大地阻碍了其临床应用。为了提高mRNA- LNPs疫苗的热稳定性和对免疫系统刺激的持久性，研究团队采用一种可变形的水凝胶-LNPs系统（HA-mRLNPs），可在室温下存储mRNA疫苗，用于体内持久免疫治疗。首先，通过构建高混合效率的微流控芯片实现封装编码肿瘤抗原mRNA和免疫佐剂的新型LNPs，随后通过动态透明质酸水凝胶限制LNPs的迁移和融合以提高mRNA疫苗在室温下的储存时间。此外，透明质酸链在生理条件下是可移动的，不能永久保持凝胶状状态，从而可控的释放mRNA纳米疫苗，并递送至树突状细胞，进而诱导抗原特异性T细胞杀伤肿瘤细胞。纳米疫苗在室温保存至少14天后，其功能仍保持不变。本研究证明稳定和持久免疫水凝胶-LNPs体系可以用于有效的肿瘤免疫治疗。相关研究成果以Stabilizing RNA Nanovaccines with Transformable Hyaluronan Dynamic Hydrogel for Durable Cancer Immunotherapy为题，发表于Advanced Functional Materials（2022, DOI: 10.1002/adfm.202204636）。 编译来源：http://www.nanoctr.cas.cn/zytp2017/202211/t20221122_6551768.html
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