众所周知，人乳头瘤病毒（HPV）引起几乎所有宫颈癌病例。然而，您可能不知道HPV还会导致70％的口咽癌，这是影响口腔，舌头和扁桃体的头颈癌的一部分。虽然现在可以获得预防HPV感染的疫苗，但它们尚未普及，特别是在男性中，它们也不能解决大量目前感染的癌症患者。
HPV引起的头颈癌患者对治疗的反应与癌症与烟草制品消费相关的患者反应差异很大。第一组通常具有更好的结果，几乎80％的患者在诊断后存活超过5年，而与烟草相关的癌症患者仅有45-50％存活。
为了更好地理解可能导致这些差异的原因，由格拉德斯通研究所高级研究员Nevan J. Krogan博士领导的一个科学家团队正在采取一种独特的方法，专注于致癌病毒。他们最近首次绘制了所有HPV蛋白和人类蛋白质之间的相互作用。他们的研究结果发表在癌症发现期刊上。
“通过我们的研究，我们发现了几种新的蛋白质相互作用，这些相互作用以前不为人所知导致癌症，扩展了我们对HPV病毒致癌作用的认识”，Krogan说，他也是加州大学旧金山分校药理学教授（ UCSF）和加州大学旧金山分校定量生物科学研究所（QBI）主任。“我们发现与HPV相互作用的人类蛋白质涉及病毒和烟草相关的癌症，这意味着它们可能成为开发新药物或疗法的潜在目标。”
病毒 - 癌症连接的完整图片
Krogan和Manon Eckhardt博士是他在Gladstone实验室的博士后学者，他开发了一种综合策略来识别HPV蛋白与人类蛋白质之间的所有相互作用。首先，他们使用一种称为质谱的方法，发现HPV与人类蛋白质之间共有137种相互作用。
然后，在加州大学圣地亚哥分校医学院的Trey Ideker博士实验室与计算生物学家Wei Zhang博士合作，他们研究了每种蛋白质的整个网络 - 而不仅仅是单个蛋白质 - 来检测最多重要的球员。他们还将他们的蛋白质列表与癌症基因组图谱项目发布的HPV相关癌症样本数据进行了比较。这个大型联盟编制了各种癌症肿瘤的基因突变。
“我们将这两组数据整合在一起，以全面了解HPV与头颈癌之间潜在的致癌相互作用，”癌细胞地图计划联合主任Krogan说。“这种结合的蛋白质组学和遗传学方法为我们提供了一种系统的方法来研究被病毒诱导的癌症劫持的细胞机制。”
HPV诱导和吸烟相关癌症的常见途径
通过叠加蛋白质相互作用和基因组学数据，科学家发现HPV病毒针对的是与吸烟相关的癌症中经常发生突变的相同人类蛋白质。有趣的是，这些蛋白质在HPV阳性癌症中没有发生突变。
例如，他们的研究结果再次证实了人类蛋白质p53和称为E6的HPV蛋白质之间的良好建立的相互作用。在HPV阴性癌症（与吸烟相关的癌症）中，p53在几乎所有病例中都发生突变。然而，相同的蛋白质在HPV阳性癌症患者中很少发生突变。
“在这两种情况下，当p53被灭活时，它会导致癌症，”该论文的第一批作者之一埃克哈特解释道。“不同之处在于HPV病毒发现了攻击同一蛋白质的不同方式。”
在吸烟相关的癌症中，p53发生突变，导致癌症。相反，在HPV阳性癌症中，病毒蛋白E6与p53相互作用并使其失活，导致相同的癌症，但没有突变。这表明病毒感染的建立和肿瘤的发展有共同的途径。
“我们认为必须有更多的蛋白质可以通过HPV突变或劫持而导致癌症，因此我们开发了一种新方法来检测它们，”Eckhardt补充道。“我们的研究突出了两个有趣的例子，其中HPV和人类蛋白质的相互作用在癌症的发展或侵袭性中发挥作用。”
Eckhardt表明，HPV蛋白E1与人类蛋白KEAP1相互作用，后者通常在与吸烟有关的癌症中发生突变。在HPV阳性癌症中，KEAP1未发生突变。但是，通过与蛋白质E1的相互作用，KEAP1被灭活，这有助于癌细胞存活。
研究人员还发现HPV蛋白L2是病毒包装的一部分，它与两种人类蛋白质RNF20和RNF40相互作用。他们证明，在HPV阳性癌症中，这种蛋白质相互作用增加了肿瘤扩散和侵入身体新部位的能力。
这些结果证实，HPV病毒通过靶向相同的蛋白质引起头颈癌，这些蛋白质响应于吸烟诱导的突变而出错。
连接癌症和传染病
Krogan及其合作者已经证明，将HPV-人类相互作用与肿瘤基因组数据相结合，并关注在HPV阴性而非HPV阳性肿瘤中突变的基因，构成了鉴定作为病毒靶标和遗传的蛋白质的有效方法。癌症的驱动因素。
科学家们的工作应该为找到HPV阴性和HPV阳性头颈癌的更好治疗选择奠定基础。此外，Krogan的长期目标是定义一条管道，以便研究许多其他病毒诱导的癌症，包括与乙型肝炎和丙型肝炎，爱泼斯坦 - 巴尔病毒和腺病毒相关的癌症。
“科学可以孤立，通过这些无偏见的整体方法，我们可以开始寻找不同系统之间的共同途径，”Krogan说，他也是主持病原体地图倡议的负责人，旨在比较许多病原体的蛋白质和遗传相互作用并确定相似之处。“我们的工作正在以前所未有的方式帮助将癌症和传染病之间的点联系起来。”
