《DMD|上海药物所潘国宇课题组获2021年James R. Gillette最佳论文奖》

  • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
  • 编译者: hujm
  • 发布时间:2022-04-19
  •  原代人肝细胞(Primary human hepatocytes, PHHs)模型是评估药物肝脏代谢和处置的黄金标准,然而PHHs来源有限、体外不能增殖,且在培养过程中功能迅速丧失。这些问题限制了其广泛使用。
      2021年,中国科学院上海药物研究所潘国宇课题组在药物代谢和毒性领域的国际核心期刊Drug Metabolism And Disposition(DMD)上发表了题为“Functional Proliferating Human Hepatocytes: In Vitro Hepatocyte Model for Drug Metabolism, Excretion, and Toxicity”的论文,报道了新型可增殖肝样细胞ProliHHs(Proliferating Human Hepatocytes)的类器官体在药物代谢、转运、安全性评价等方面的应用潜力。该研究利用最新的原代肝细胞退分化技术,将从PHH产生的具备一定扩增能力的肝样细胞ProliHHs作为原代人肝细胞的替代品,研究其预测药物的肝脏清除率、胆管排泄指数和肝毒性等的可能性,并比较了常规细胞模型和类器官模型在ADMET工作中的差异。
      2022年,该论文被ASPET年会评委会从数百篇论文中评为DMD年度(2021)最佳学术论文,获得James R. Gillette奖。该论文第一作者为硕士研究生乔士达和冯思思博士。本工作受到中国科学院先导专项和国家自然科学基金的资助。

     

  • 原文来源:http://www.simm.ac.cn/web/xwzx/kydt/202204/t20220418_6429184.html
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    • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2020-11-06
    • 近日,中国科学院上海药物研究所蓝乐夫研究团队及其合作者发现双组份信号传导系统的重塑可能有助于铜绿假单胞菌的慢性感染。2020年11月3日,相关研究成果发表在Science Signaling杂志上, 并被选为封面论文和Science网站头条,题目为“Mutation-induced remodeling of the BfmRS two-component system in Pseudomonas aeruginosa clinical isolates”。该研究结果对于了解细菌从急性感染状态转换成慢性感染状态的分子机制以及靶向BfmR的新型抗菌药物研发均具有重要参考价值和指导意义。   双组份信号传导系统(TCS)是细菌中最常见的膜传导系统,在细菌对外界环境胁迫响应机制中发挥着重要作用。典型的TCS由一个位于细胞质膜上的组氨酸激酶(Histidine kinase, HK)来感知特定的环境刺激,以及一个相应的反应调节子(Response regulator)来介导细胞应答。   在许多铜绿假单胞菌的临床分离株中,编码BfmS组氨酸激酶的基因(bfmS)发生了错义突变。研究人员发现,发生在bfmS上的错义突变(L181P/E376Q)提高了BfmR的磷酸化水平并从而激活了BfmR的转录调节功能,导致细菌急性感染能力下降和生物被膜形成能力上升。机制研究表明,BfmS的L181P/E376Q氨基酸替换使其磷酸酶活性降低,从而引起组氨酸激酶GtrS对BfmR的交叉磷酸化。   除了L181P/E376Q错义突变,发生在bfmS 上的其他的错义突变如A42E/G347D, T242R, and R393H, 均可引起类似的BfmRS双组份信号传导系统重塑。   论文的第一作者是西北大学博士研究生、上海药物所助理研究员曹荞,通讯作者为上海药物所研究员蓝乐夫。本研究工作得到国家基金委、科技部、上海市科委等的基金资助。
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    • 编译者:hujm
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    • 2021年2月16日,中国科学院上海药物研究所李佳研究员和臧奕研究员共同在国际知名期刊Cell Reports杂志上在线发表了题为“AMPK-Mediated Phosphorylation on 53BP1 Promotes c-NHEJ”的研究成果。该项研究首次深入阐明了AMPK促进DNA双链损伤修复的作用方式以及具体机制,发现了AMPK通过对新底物53BP1的磷酸化修饰促进c-NHEJ修复,从而维持基因组的稳定性。   单磷酸腺苷激活的蛋白激酶AMPK是细胞中重要的能量感受器和调节器,在调控糖脂代谢、细胞生长、细胞极性、细胞有丝分裂和细胞凋亡等多种生命活动中发挥着重要作用。近年来,陆续有报道指出AMPK可能参与DNA损伤修复这一重要的生命过程,但具体作用机制不明。 DNA双链断裂(DSB,DNA double-strand break)是所有DNA损伤类型中最为严重的损伤,能引起细胞凋亡与染色体结构变化。DNA双链断裂损伤修复(DSBR,DNA double-strand break repair)的调控与肿瘤发展、肿瘤化疗与耐受息息相关。在本项研究中,科研人员在此修复类型中对AMPK的生物学功能进行了进一步细致的考察。   研究团队发现,在DSB发生时,AMPKα2催化亚基会被迅速招募到损伤位点,且AMPKα1/α2双催化亚基的敲除会引起DSB修复效率下降以及细胞电离辐射敏感性增高,进一步确证了AMPK参与DSBR。深入研究其参与的具体修复方式,科研人员发现AMPKα催化亚基的缺失会导致非同源末端连接(c-NHEJ)修复活性下降,以及在B细胞成熟过程中的依赖于c-NHEJ的抗体类别转换重组(CSR)的缺陷。在进一步的机制研究中,科研人员发现,AMPK可通过磷酸化调控DSB损伤修复中的关键蛋白53BP1,促进其在损伤修饰位点H4K20me2的稳定聚集,以及招募下游效应蛋白RIF1启动通路,该磷酸化调控在促进修复完成和维持基因组稳定性中发挥重要作用。 本研究不仅揭示了AMPK参与DNA损伤修复调控的新机制,并且丰富了AMPK的下游调控网络和53BP1的上游修饰调控,激励着科研团队进一步探索AMPK在能量代谢和DNA损伤修复之间的联系。   上海药物所的博士研究生江越菁、董莹为本文的共同第一作者。上海药物所是本研究的第一完成单位。该项工作得到了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所孟飞龙研究员,上海药物所谭敏佳研究员、黄敏研究员以及浙江大学黄俊教授的帮助。该研究获得了国家自然科学基金、国家相关人才计划、上海市“科技创新行动计划”和中国科学院王宽诚人才奖的资助。