纽卡斯尔和邓迪大学的研究人员发现了乳腺癌药物palbociclib如何驱动恶性细胞进入细胞死亡衰老的另一种途径。
Palbociclib是一种用于治疗晚期雌激素受体阳性乳腺癌的药物。它诱导细胞周期停滞和衰老，这是一种不可逆转的静息状态，标志着这些“无序”细胞被免疫系统清除。
值得注意的是，palbociclib如何驱动癌细胞进入衰老的机制细节在很大程度上还不清楚。纽卡斯尔大学的Matthias Trost教授和邓迪大学的同事更详细地调查了药物的作用模式，揭示了蛋白酶体 - 一种对控制细胞增殖至关重要的细胞降解机制，作为其未知的靶标。
他们的发现可能有助于扩展基于palbociclib的乳腺癌治疗方法，并确定从这种药物中获益最多的患者。该研究今天在“EMBO杂志”上发表。
阻止扩散
Palbociclib的设计旨在通过阻止细胞周期进程的关键分子的作用来阻止肿瘤生长。具体而言，它抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）和密切相关的CDK6；促使细胞进入DNA复制阶段必不可少的两个因素。然而，最近的观察表明，palbociclib诱导比通过阻断CDK4 / 6可以实现更完全的停滞。用palbociclib处理的细胞不可逆地退出细胞分裂周期并进入被称为细胞衰老的状态。
在这项研究中，研究人员更详细地解释了为什么用palbociclib处理的细胞进入衰老。研究人员使用了一种称为热蛋白质组分析的新方法来检测palbociclib诱导的细胞变化。该技术基于观察药物诱导的细胞蛋白质热稳定性的变化。该方法将提取直接与药物结合或改变药物活性的蛋白质。
通过这种方法，研究人员发现palbociclib可诱导蛋白酶体发生实质性变化，这种蛋白质复合体会降解不需要的或受损的蛋白质。更具体地说，palbociclib解离蛋白酶体组分ECM29。一旦释放，蛋白酶体降解细胞周期进程所需的蛋白质，从而驱使细胞进入衰老。
“虽然已知palbociclib通过抑制CDK4 / 6阻止增殖，但诱导蛋白酶体活性可能是确保细胞周期停滞的完整性的另外机制，”该研究的主要作者之一MikaelBj？rklund博士说。
药物组合的重要性
必须精确调节蛋白酶体活性以通过细胞分裂引导细胞，在适当的时间降解正确的蛋白质以帮助细胞进入分裂周期的下一步。任何扰乱这一严格监管的事情都可能阻碍扩散。因此，蛋白酶体活性的激活剂和抑制剂都被认为是乳腺癌的治疗选择。
当考虑用于治疗乳腺癌的潜在药物组合时，palbociclib可以激活蛋白酶体活性的发现是重要的。
纽卡斯尔大学细胞与分子生物科学研究所的Matthias Trost教授指出：“我们的研究表明蛋白酶体抑制剂和palbociclib不是一个好的组合，因为它们的作用方向相反。
研究人员还发现，至少对于某些类型的乳腺癌患者，ECM29水平低的患者的无复发生存时间较长。 “ECM29可能是预测患者对palbociclib反应的生物标志物，该药物可能对ECM29水平高的患者更有益，”Trost说。
