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《与肿瘤相关的巨噬细胞：细菌介导的基因传递 》

  • 来源专题：重大新药创制—研发动态
  • 编译者： 杜慧
  • 发布时间：2014-12-23

  • 包括巨噬细胞、 树突细胞和中性粒细胞在内的吞噬细胞被公认为在许多疾病设置包括癌症中起着负面的作用。众所周知巨噬细胞在多种疾病中发挥病理生理作用，并为有效的和普遍存在的治疗靶点。选择性地和有效地定位巨噬细胞的技术需要将新的治疗方式翻译为临床实践。我们给出了一种采用非致病菌的新型传递方式，其可影响基因传递，尤其针对与肿瘤相关的巨噬细胞。除吞噬细胞外，非侵入性的细菌缺乏进入宿主细胞的能力。在直接向肿瘤区域注入转基因细菌后，我们利用吞噬细胞侵入宿主细胞的天然属性影响其“被动转染”。通过一个体外分化人类单核细胞系试验及两个体内小鼠模型 （卵巢癌腹水和实体结肠肿瘤模型）试验表明细菌携带了报告基因构成物。试验结果证实该传递策略对巨噬细胞具有专属性，并且细菌载体本身可吸引更多的巨噬细胞。同时，体内实体和腹水肿瘤模型试验证明这一传递策略可能适用于包括非癌症相关的其他疾病其他设置。

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  • 《Nature | 核因子ID3强化巨噬细胞抗肿瘤》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-02-08
    • 2024年2月7日，斯隆—凯特林癌症研究所Frederic Geissmann团队在Nature发表题为The nuclear factor ID3 endows macrophages with a potent anti-tumour activity的文章。 库普弗细胞（KC）是肝脏的驻留型巨噬细胞，由于其高吞噬能力，被认为是对抗肿瘤进展的强大屏障。研究表明，KC的消耗导致各种肿瘤模型中肿瘤细胞的植入和转移增加，凸显了KC在限制肿瘤生长中的关键作用。然后作者探究了KC的周围环境。KC在肝脏肿瘤结节周围战略性地定位，形成一个核心肿瘤周围环境，协调强效的抗肿瘤反应。这个环境的特点是持续吞噬活肿瘤细胞，并招募和激活NK细胞和CD8+T细胞等淋巴细胞。究其机制，作者发现核因子ID3是KC的谱系决定因子，对其抗肿瘤活性至关重要。KC中ID3表达的丧失影响了它们对肿瘤细胞的激活，导致吞噬能力降低，淋巴效应细胞的招募和激活受到损害。 ID3调节关键巨噬细胞受体的表达，包括激活受体Dectin-1和抑制受体SIRPA，从而调节激活和抑制受体之间的平衡。这种微妙的调节对于建立强效的抗肿瘤免疫环境至关重要。而在ID3缺陷的KC中阻断SIRPA途径恢复了它们的抗肿瘤活性，这表明ID3通过调节SIRPA表达来维持KC的激活和吞噬能力。进一步地，ID3通过阻止转录因子E2A和ELK1结合到SIRPA启动子/增强子区域，从而抑制SIRPA表达并促进KC的激活。且人类KC表现出ID3表达和SIRPA抑制的保守特征，表明在调节KC激活和抗肿瘤免疫方面的机制可能在物种间保守。 最后，作者发现在ID3水平较低的巨噬细胞（如BMDM或hi-PSC-Mac）中强制表达ID3，可以赋予它们强大的抗肿瘤活性。这一发现表明，ID3可以用于广泛的癌症治疗。 总之，将ID3作为巨噬细胞介导的抗肿瘤免疫的主要调控因子的发现为癌症免疫疗法开辟了新途径。利用工程技术使巨噬细胞表达ID3的能力可能被利用来增强现有治疗的疗效或开发新的免疫治疗策略。
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  • 《营养与健康所发现李斯特菌劫持巨噬细胞线粒体自噬新机制》
    • 来源专题：中国科学院亮点监测
    • 编译者：yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间：2019-04-06
    • 2月25日，国际学术期刊《自然-免疫学》（Nature Immunology）在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所钱友存课题组的最新研究成果“Listeria hijacks host mitophagy through a novelmitophagy receptor to evade killing”。该研究发现单增李斯特菌通过诱导巨噬细胞发生线粒体自噬反应来促进自身的存活，并且鉴定出一个新型线粒体自噬受体NLRX1。 　　线粒体自噬（mitophagy）是一类选择性自噬过程，通过特异性降解细胞内受损的或者多余的线粒体从而完成对细胞代谢水平和命运决定的调控。然而生理或者病理条件下哪些物质可以诱发线粒体自噬反应，又由哪些分子特异性介导了线粒体自噬通路的激活，是该研究领域仍亟需解答的关键科学问题。钱友存课题组多年来围绕先天免疫家族NOD样受体（NOD-like receptors，NLRs）开展研究探索工作，前期研究成果发现，NLR家族成员NLRC5通过调节组织相容性复合体蛋白MHC class I基因的表达促进机体抵抗李斯特菌感染（Yao, et al., Cell Research 2012），而NLRP3炎症小体可以被杀伤性T细胞中的Perforin激活进而促进抗肿瘤免疫（Yao, et al., Nature Communications 2017）。然而作为唯一定位于线粒体的NLR家族成员NLRX1的功能仍不清楚。 　　为了探究细菌感染能否激活线粒体自噬通路，研究人员分别利用胞内菌（李斯特菌、沙门氏菌）和胞外菌（大肠杆菌、柠檬酸杆菌）感染巨噬细胞并系统性分析了线粒体自噬发生情况，结果表明胞内菌感染可以显著诱导巨噬细胞发生线粒体自噬反应。进一步研究发现李斯特菌通过分泌溶血素O（listeriolysin O, LLO），诱导细胞发生钙离子内流、线粒体损伤和线粒体自噬。通过生物信息学预测和RNA干扰等手段研究人员发现NLRX1的NACHT（nucleotide binding and oligomerization domain）结构域中含有一个保守的自噬标记物LC3结合位点（LC3-interacting region, LIR），并且依赖于此位点特异性介导了李斯特菌和LLO诱导的线粒体自噬过程。在生理功能层面，通过利用NLRX1基因全身性敲除和巨噬细胞特异性敲除小鼠，以及线粒体自噬抑制剂Mdivi-1，研究证实抑制线粒体自噬通路的激活会导致细胞内线粒体活性氧的累积，从而抑制了李斯特菌的存活。在机制层面，静息状态下NLRX1的LRR（leucine-rich repeat）结构域与NACHT结构域发生相互作用，形成稳定单体状态，封闭其LIR与LC3的结合；而李斯特菌感染或LLO刺激会导致细胞内NLRX1发生多聚化，促进其LIR结构域与LC3的结合进而介导线粒体自噬的发生。 　　综上所述，此研究首次报道了NLR家族成员NLRX1作为新型的线粒体自噬受体参与线粒体稳态调控，同时也深化了人们对于线粒体自噬生理学功能的理解，为抗感染治疗提供新的分子靶点和治疗思路。 　　营养与健康所助理研究员张一凡和博士后姚依昆为论文共同第一作者，研究员钱友存为通讯作者。该研究得到加拿大多伦多大学教授Stephen E. Girardin、浙江农林大学教授宋厚辉和苏州大学教授王建荣的帮助和支持。经费支持来自科技部、国家自然科学基金委、中国科学院等，同时该研究得到营养与健康所公共技术平台和动物平台的支持和帮助。
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