《新的地图将数千个遗传变异与疾病基因联系起来》

  • 来源专题:人类遗传资源和特殊生物资源流失
  • 编译者: yanyf@mail.las.ac.cn
  • 发布时间:2021-04-17
  • 全基因组关联研究(GWAS)已经确定了数千种与多种疾病相关的遗传变异。但是这些研究往往不能确定基因变异会带来什么特定的特征或疾病。

    曾在麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所(Broad Institute of MIT)做博士后研究员、现为斯坦福大学(Stanford University)助理教授的杰西·恩格里茨(Jesse enggreitz)说:“挑战在于,这些变体中的许多都难以解释。”当基因变异出现在基因组中不为蛋白质编码的区域时,比如被称为增强子的区域,它们就更难解释。这些非编码元件调节基因的活性,而这些基因往往位于离增强子很远的地方,而且它们在不同类型的细胞中作用不同。

    为了解决这个问题,在Broad工作的时候,enggreitz和Broad的合作者一起开发了一个模型,预测在特定细胞类型中增强子调节的基因。现在,由enggreitz和Broad创始董事Eric Lander(正在休假)领导的一项合作研究已经在131种细胞类型和组织中利用该模型创建了增强子与其目标基因的连接图。利用这些地图,该团队将GWAS研究中的5000多个信号与包括癌症和心脏病在内的72种性状和疾病的近2250个基因联系起来。

    “我们现在有能力全面观察许多类型的细胞,并且第一次对这些非编码增强子和变异体的作用做出合理准确的预测,”enggreitz说。

    研究小组还表明,他们的模型,称为接触活性(ABC)模型,准确地预测了哪些增强子包含炎症性肠病(IBD)的风险变体。该研究揭示了IBD可能的生物学机制,并为进一步研究其他疾病的调控因素奠定了基础。

    提高模型

    研究人员的ABC模型根据两个相对简单的因素预测哪个增强子调节哪个基因:增强子与其目标基因启动子接触的频率,以及增强子的活性水平。在他们的研究中,该团队将他们的模型应用于131个代表不同细胞类型、组织和细胞系的样本,创建了100多个地图,预测每个样本中的增强子及其潜在基因靶标。

    科学家们很快意识到,这些地图可以帮助他们识别与某些性状或疾病有关的基因变异。他们发现,之前在GWASs中发现的IBD变体经常与预测的增强子重叠。此外,IBD风险变异发生在与IBD相关的细胞类型,如肠道免疫细胞。

    接下来,该团队将他们的模型应用于72种疾病和性状,并将5036个GWAS信号与2249个基因联系起来。在这些基因中,577似乎在多种性状或疾病中发挥作用,通过在不同类型的细胞中作用的增强子变异。研究结果表明,ABC模型可以帮助研究人员识别增强子内可能与疾病相关的变异,并选择研究疾病机制时关注的细胞类型。

    “我们的模型对我们缩小选择范围非常有用,”约瑟夫·纳赛尔(Joseph Nasser)说。他曾是布罗德大学的科学家,现在是加州理工学院(California Institute of Technology)的研究生,也是该研究的第5位合著者之一。“如果我们感兴趣的一种变体与一种预计可以调节基因的增强子重叠,但这种增强子只在少数细胞类型中存在,这对试图弄清楚这种变体如何介导疾病风险有很大帮助。”

    对炎症性肠病

    为了验证他们的模型,研究人员观察了一种特定的增强剂,模型预测这种增强剂与一种名为PPIF的基因有关。该基因为亲环蛋白D编码,这是一种参与细胞产生能量线粒体活动的蛋白质。研究小组在他们预测的增强子中发现了一种与IBD相关的变异,这表明增强子在IBD中可能很重要。通过在实验室中调节一种免疫细胞中的这种增强剂,研究小组发现这种增强剂调节了细胞的线粒体功能。研究结果有效地将研究小组的一项预测与细胞内的实际活动联系起来。

    这项研究在研究炎症性肠病方面向前迈进了一步,在美国,炎症性肠病影响着大约300万成年人。更广泛地说,它还帮助研究人员锁定对特定疾病或特征可能很重要的庞大人类基因组的部分。“这将真正加速理解不同功能的过程,因为我们现在可以锁定我们应该研究的确切细胞类型和基因组合,”恩格尔茨说。“这项研究汇集了来自世界各地具有不同专长的人。这是一次与许多人的惊人合作。”

    其他四位共同第一作者是布罗德大学的Drew Bergman,现在Bristol Myers Squibb的Charles Fulco,柏林自由大学的Philine Guckelberger和斯坦福大学的Benjamin Doughty。

    科学家们利用从一个人身上收集的数据生成了100多张增强基因地图。他们希望继续完善他们的模型,更多的这样的地图将从不同的人和数百种细胞类型生成,纳赛尔说。“这项研究更多的是打开这个问题的书,而不是关上它。”

    部分支持这项研究提供了广泛的研究所,美国国立卫生研究院,哈佛大学的社会学者,戈登和贝蒂·摩尔和基础研究专项斯坦福大学的西尔·帕卡德儿童医院,斯坦利Zhengxu,应他的基础,精神病学研究中心。

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