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《树突状细胞靶向纳米药物诱导免疫耐受》

  • 来源专题：纳米科技
  • 编译者： 郭文姣
  • 发布时间：2020-12-22

  • 自然于2020年12月21日发布关于纳米药物的内容，文章指出诱导耐受树突状细胞是治疗自身免疫性疾病的一种强大的免疫疗法，在疾病实验室模型和早期临床试验中显示出了希望。与传统的免疫抑制治疗不同，耐受性免疫治疗利用免疫系统的细胞和功能来抑制引起损伤和疾病的自体反应淋巴细胞。分离和重新编程树突状细胞(DCs)的基本技术，这一方法的核心，是很好的特征。然而，该技术的广泛应用受到其高成本和定制性质的限制。纳米医学通过在现场执行这种重编程过程提供了另一种途径。在这里，我们回顾了使用纳米颗粒作为靶向树突状细胞的传递机制并诱导免疫调节的挑战和机遇，强调了它们的通用性。然后，我们强调它们在解决器官移植和日益流行的自身免疫性疾病(如1型糖尿病和多发性硬化症)中的关键问题方面的潜力，在这些领域，新的免疫治疗方法已经开始显示出希望。

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  • 《用个性化树突状细胞模拟纳米疫苗直接呈现肿瘤相关抗原以诱导适应性免疫力，用可转化的透明质酸动态水凝胶稳定RNA纳米疫苗用于持久的癌症免疫治疗》
    • 来源专题：纳米科技
    • 编译者：郭文姣
    • 发布时间：2022-12-07
    •         肿瘤疫苗是指利用肿瘤抗原，通过主动免疫方式诱导机体产生特异性抗肿瘤效应，激发机体自身的免疫保护机制，达到治疗肿瘤或预防肿瘤发生的作用。尽管基于疫苗的抗肿瘤疗法有优越的理论基础，但目前仍不能达到令人满意的临床治疗效果。其中，提高疫苗的免疫刺激效率是肿瘤免疫治疗领域的重要研究方向之一。         为了解决这一难题，国家纳米科学中心王海研究团队构建了一种高效、可直接呈递主要组织相容性复合体（MHC）-肿瘤抗原给T细胞的纳米树突状细胞（DC）疫苗。通过体外控制刺激条件的方式，将小鼠体内提取并诱导出的骨髓来源树突状细胞（BMDCs）和肿瘤细胞-细菌融合材料共孵育，以此得到包含MHC-肿瘤抗原复合物的个性化DC疫苗。将提取包含有个性化MHC-肿瘤抗原复合体和共刺激因子（CD80/86）的细胞膜包覆在叶酸-铁离子自组装的树突状纳米颗粒上，以此构建得到可直接刺激T细胞诱导特异性肿瘤免疫反应的纳米DC疫苗。实验结果表明，该纳米DC呈现显著淋巴结归巢能力和诱导特异性细胞免疫效果，在体内有效抑制了肿瘤生长和转移灶形成，且诱导了记忆T细胞的长期免疫保护，有望用于个性化肿瘤免疫治疗。相关研究成果以Direct Presentation of Tumor-Associated Antigens to Induce Adaptive Immunity by Personalized Dendritic Cell-Mimicking Nanovaccines为题，发表于Advanced Materials（2022, DOI: https://doi.org/10.1002/adma.202205950）。         mRNA技术可以通过人体细胞的蛋白质合成系统合成出特异性的肿瘤抗原，以诱导免疫反应从而特异性的攻击肿瘤细胞，因此，mRNA肿瘤疫苗成为个性化免疫治疗的另外一种重要策略。脂质纳米颗粒（LNPs）作为非病毒递送载体将mRNA递送至胞质，然而目前mRNA-LNPs疫苗的超低温储存和运输极大地阻碍了其临床应用。为了提高mRNA- LNPs疫苗的热稳定性和对免疫系统刺激的持久性，研究团队采用一种可变形的水凝胶-LNPs系统（HA-mRLNPs），可在室温下存储mRNA疫苗，用于体内持久免疫治疗。首先，通过构建高混合效率的微流控芯片实现封装编码肿瘤抗原mRNA和免疫佐剂的新型LNPs，随后通过动态透明质酸水凝胶限制LNPs的迁移和融合以提高mRNA疫苗在室温下的储存时间。此外，透明质酸链在生理条件下是可移动的，不能永久保持凝胶状状态，从而可控的释放mRNA纳米疫苗，并递送至树突状细胞，进而诱导抗原特异性T细胞杀伤肿瘤细胞。纳米疫苗在室温保存至少14天后，其功能仍保持不变。本研究证明稳定和持久免疫水凝胶-LNPs体系可以用于有效的肿瘤免疫治疗。相关研究成果以Stabilizing RNA Nanovaccines with Transformable Hyaluronan Dynamic Hydrogel for Durable Cancer Immunotherapy为题，发表于Advanced Functional Materials（2022, DOI: 10.1002/adfm.202204636）。 编译来源：http://www.nanoctr.cas.cn/zytp2017/202211/t20221122_6551768.html
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  • 《用于COVID-19的地塞米松纳米药物》
    • 来源专题：纳米科技
    • 编译者：郭文姣
    • 发布时间：2020-08-05
    • 纳米制剂地塞米松，并通过静脉内注射或吸入给药，可通过将强效皮质类固醇药物靶向过度活化的免疫细胞，增强其抗水肿活性并开发其抗氧化剂，来帮助提高抗COVID-19的治疗效果。 -纤维化作用。 地塞米松是第一种在感染COVID-19的患者中具有挽救生命功效的药物。在全球最大的COVID-19治疗随机对照试验（RCT）中，即所谓的RECOVERY试验1，正在评估六种干预措施。除有效的抗炎皮质类固醇地塞米松外，还包括抗疟疾药物羟氯喹，抗生素阿奇霉素，抗艾滋病毒药物洛匹那韦-利托那韦，抗炎抗体托珠单抗和治愈患者的恢复期血浆。 RECOVERY试验的主要研究者发表的第一和第三份声明说，住院患者对羟氯喹和洛匹那韦-利托那韦没有临床益处1。第二份声明宣布，在需要机械通气的重症监护病房（ICU）的患者中，地塞米松（第1天6毫克；口服或静脉注射10天）可使COVID-19相关死亡人数减少35％1,2 。在接受氧气治疗的非通风患者中，死亡率降低了20％。此外，地塞米松治疗缩短了住院时间（地塞米松组为12天，标准护理为13天），并且在临床试验的28天之内出院的可能性更高（65％对61％ ）2。这些发现与最近发表的关于地塞米松在急性呼吸窘迫综合征中的功效的发现一致3，并有望对全球产生巨大影响。不仅因为地塞米松是第一种也是迄今为止唯一一种可显着提高COVID-19患者RCT生存率的药物，还因为地塞米松是一种非常著名和广泛使用的药物，这种药物被广泛使用并且非常便宜4。 最初针对COVID-19的RCT的主要重点是抗病毒药物，例如瑞姆昔韦，但是很明显，许多严重的病例和死亡是由于免疫系统反应过度导致过度炎症和巨噬细胞引起的。激活综合征（MAS）。在这一点上重要的是要注意的是，RECOVERY试验的最新结果表明，在COVID-19感染后1周，患者的健康状况主要是由于免疫病理现象而不是病毒复制而使人虚弱2。过度炎症和MAS会导致促炎性细胞因子（如IL-1β，IL-6和TNF-α）的过量生产（即细胞因子风暴），以及导致患者器官衰竭和死亡的凝血异常5,6。认识到促炎细胞因子在COVID-19严重性和死亡率中的重要性，已提出高度特异性的抗细胞因子生物制剂作为重症患者的潜在治疗方法，包括抗REC-6抗体，包括在RECOVERY试验中。尽管我们都热切期待此RCT和其他正在进行的RCT的进一步宣布，但令人惊讶的是，一种广为人知的广谱细胞因子抑制剂药物比特定的抗细胞因子抗体便宜至少一百倍。首先展示了对COVID-19的拯救生命的功效。当然，地塞米松的作用机制远不止抑制细胞因子。但是在目前的适应症和情况下，我们还不能将疾病的进展和患者的死亡与特定的分子特征联系起来，因此这种广泛的作用机制实际上可能是有益的。特别是如果我们能够改善地塞米松向在COVID-19的急性和进行性阶段起关键作用的靶细胞和组织的递送。 我们在这里建议将地塞米松制成纳米制剂，以改善对COVID-19并发症的处理。在临床前阶段，已经使用地塞米松纳米药物成功治疗了几种不同的疾病，包括例如类风湿性关节炎，炎性肠病，多发性硬化症，肝纤维化，伤口愈合和癌症7,8,9,10,11,12。就癌症而言，地塞米松脂质体已在同基因和异种移植小鼠模型中显示出有希望的功效，尤其是在多发性骨髓瘤13中，在该疾病中，地塞米松长期以来一直是诱导和维持治疗的基础药物。在亚琛工业大学的大学医学中心，2017年针对进行性多发性骨髓瘤的患者启动了PEG化地塞米松脂质体的首次人体临床试验14。迄今为止获得的结果显示，直至40 mg（地塞米松当量）的剂量都具有良好的耐受性，并且是疗效的初步征兆。 地塞米松纳米药物可用于治疗COVID-19的主张是基于广泛公认的观念，即静脉内给药和吸入后，纳米粒子会在巨噬细胞中有效积聚（图1）。在这种情况下，值得一提的是阿米卡星脂质体产品Arikayce，该产品于2019年被美国食品和药物管理局批准用于治疗鸟分枝杆菌复杂性肺部疾病。作为一种纳米药物制剂，Arikayce有效地靶向了细菌病原体所处的肺巨噬细胞，并且与游离的丁胺卡那霉素相比，它已被证明可以改善疾病治疗。按照同样的思路，当肺泡巨噬细胞作为干预COVID-19（亚）急性期的策略时，地塞米松脂质体的肺部递送可能优于游离地塞米松。另一方面，静脉内给药提供了使用脂质体和其他纳米药物制剂将地塞米松靶向富集吞噬细胞（如脾脏和骨髓）的髓样和淋巴样组织的可能性。此外，它还可以将有效的皮质类固醇药物有效且相对选择性地递送至炎症部位，在该部位血管渗漏且大量吞噬细胞已浸润，从而减弱促炎细胞因子，基质降解酶和其他信号分子的产生COVID-19中水肿形成和进行性组织损伤。在这方面，至关重要的是要赋予静脉注射的纳米药物以长循环行为（例如，通过PEG化），因为这会促进在病理部位浸润的炎性巨噬细胞中积累，同时避免被肝脏和脾脏居民快速捕获负责从血流中清除纳米药物制剂的巨噬细胞种群16。 就全球影响和控制COVID-19疾病负担而言，地塞米松纳米药物远不及疫苗。然而，在许多情况下，地塞米松纳米药物可能有助于疾病的日常管理： （1）如上所述，纳米药物制剂可以帮助将有效的皮质类固醇药物靶向于肺，血液，髓样和淋巴组织中的炎症引发和繁殖吞噬细胞。这有助于更好地控制MAS和细胞因子风暴，这与COVID-19相关的死亡5有关。结果，与使用游离药物治疗相比，接受通气或氧疗的危重病人有望更快，更有效地康复。 （2）地塞米松是一种高活性的抗水肿剂。其强大的抗肿胀特性有助于其在多种不同疾病（包括高级炎症性疾病和胶质母细胞瘤）中的作用机理，并且据推测也有助于其在COVID-19中的活性。纳米配方地塞米松可以通过在肺部发炎的部分中高度活化的免疫细胞群中随着时间的推移增加药物的利用率和药物活性来进一步增强这种作用。地塞米松纳米药物制剂还可以帮助患者从医院出院后的几天和几周保持抗炎和抗水肿药物的活性。 （3）地塞米松是一种高效的抗纤维化剂。在各种不同疾病模型中进行的多项临床前研究表明，地塞米松的抗纤维化作用可通过将其重新配制为纳米药物制剂来增强7、8、9、10、11、12。在这种情况下，地塞米松纳米药物已显示对于预防纤维化特别有用。由于肺纤维化最近已成为COVID-19长期随访管理中的关键并发症（尤其是在长时间通气的患者中）17，因此吸入或静脉注射地塞米松纳米药物可满足紧急医疗要求在此级别的COVID-19管理中也需要。 当现实地反思地塞米松纳米药物在治疗COVID-19中的潜力时，金钱和时间是需要考虑的关键问题。地塞米松是一种已经广泛使用且非常便宜的药物，事实证明它具有COVID-19的挽救生命的能力，从而大大提高了基于地塞米松的任何新型纳米药物的门槛。地塞米松纳米药物产品显然在组成和制造方面需要更高的复杂性，并且必须首先进行临床测试并进行注册，然后才能在市场上出售，该产品每次治疗至少要收取100美元的费用。使它在经济上可行。我们认为，这里的关键任务是精心设计纳米药物产品的临床研究，以明确证明其实际附加值。如果使用纳米药物制剂在COVID-19患者中靶向地塞米松分娩能够带来更好的结果，例如减少患者需要机械通气和/或需要昂贵的ICU住院天数18,19，那么这已经是巨大的收益可以轻松抵消纳米药物更高的复杂性和成本。如果在这些临床研究中，地塞米松纳米药物在改善危重患者的生存方面也能胜过免费药物，那么那将是世界范围内抗COVID-19的又一次重大飞跃。
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