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2023年11月7日，中国科学院上海药物研究所的徐华强团队联合上海科技大学iHuman研究所的徐菲课题组、分子卓越创新中心的汪胜团队以及上海市刑事科学技术研究院，在Nature杂志上以文章加速预览（Accelerated Article Preview，AAP）形式在线发表了题为Recognition of methamphetamine and other amines by trace amine receptor TAAR1的最新研究成果。
在该项研究中，研究人员利用冷冻电镜技术首次确定了人源TAAR1-Gs蛋白复合物分别与METH、内源配体β-PEA，以及选择性激动剂RO5256390和临床候选药物SEP-363856激活后的高分辨率结构。通过结构分析，研究人员发现METH定位在TAAR1的正构结合口袋中，主要通过与第103的天冬氨酸和294位的酪氨酸形成的极性相互作用来特异性地与TAAR1结合 。此外，配体结合口袋及其周围所形成氢键网络有助于稳定配体与TAAR1的相互作用。TAAR1中的第二个胞外环（ECL2）形成较特殊的“盖子”结构，并利用与其他单胺类受体差异较大的第186位苯丙氨酸以及其他疏水氨基酸直接或间接参与配体相互作用，形成TAAR1特有的分子识别机制。与内源配体β-PEA相比，METH与关键残基第103位的天冬氨酸和107位的丝氨酸的极性相互作用较弱，导致其与TAAR1的亲和力下降，这可能是β-PEA比METH更高效结合TAAR1的结构基础 。研究还通过分子动力学模拟以及系统的突变与功能实验验证了上述结论。
这项研究代表了METH研究领域的一个里程碑，其研究成果将带动一系列广泛和深远的影响，有望开辟一个超越经典神经递质如5-羟色胺和多巴胺的生物胺研究新领域。这项研究系统性地揭示了METH和其他胺类化合物与TAAR1相互作用的关键结构要素，为治疗药物成瘾和神经精神疾病的新药研发提供了坚实的基础。同时，TAAR1作为单胺类系统的最后一个未解析结构的受体，该研究填补了现有胺能受体结构领域的空白，对于理解单胺类系统的药效学研究具有重要意义，有望推动新一代更有效药物的开发。
