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《上海应物所研究人员应邀在Nature Photonics发表观点文章》

  • 来源专题：中国科学院文献情报先进能源知识资源中心 |领域情报网
  • 编译者： yangrui
  • 发布时间：2016-11-09

  • 近日，中国科学院上海应用物理研究所自由电子激光部邓海啸研究员和冯超副研究员受邀在Nature Photonics杂志News and Views（新闻与观点）栏目以“X-raylasers: Multicolour emission”(X射线激光：多色脉冲) 为题发表观点文章(Nature Photonics 2016, 10, 695-696)，回顾和展望了多色自由电子激光的发展动态及其在超快时间分辨光谱学方面的应用前景，同时对利用电子束团的切片操控产生双色、三色自由电子激光脉冲进行了介绍和评论，并探讨了该项技术在超大带宽自由电子激光等其他方面应用的可行性。 基于多色超快激光的时间分辨光谱学，例如超快泵浦—探测和四波混频等技术已被广泛应用于探究物理、化学和生物学中一系列的快速动力学过程，帮助科学家深入理解物质变化的基本规律。然而，常规激光波长覆盖范围有限，很难达到200nm以下，这使得常规...

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相关报告

  • 《金属所研究人员应Science期刊邀请，发表利用机器学习进行材料筛选研究的述评文章》
    • 来源专题：中国科学院文献情报制造与材料知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：冯瑞华
    • 发布时间：2022-10-17
    • 根据应用环境需求，定制合金材料的成分及工艺，突破“试错法”高成本、低效率的材料设计瓶颈，是材料科学家的终极梦想。近20年来，合金成分由单主元传统合金发展到多主元高熵合金，极大拓展了合金的成分空间。 如何从近乎无限的成分空间中高效筛选出具有特定性能的合金成分，是材料研究者所面临的巨大挑战。近年来，机器学习在材料的成分筛选和性能优化中的应用发展迅速。中国科学院金属研究所胡青苗研究员和杨锐研究员应Science期刊邀请，发表了题为《对更好合金的无尽寻索》的述评文章，对利用机器学习进行材料筛选的研究现状进行了评论和展望。该述评文章于10月6日在线发表(Vol. 378, Issue 6615, pp. 26-27. )。 机器学习方法一般利用人工神经网络，对现有成分-性能数据进行训练，快速获得成分–性能关系，进而筛选出具有目标性能的成分。机器学习的效率和精度依赖于用于训练的成分–性能数据集。 相对于近乎无限的成分空间，已有的成分–性能数据往往相当稀少。因此，对机器学习算法进行适当优化和策略设计尤为重要。目前，机器学习方法在因瓦高熵合金、铁电材料、压电材料等的成分筛选中都有了较为成功的应用范例。 特别是德国马普学会钢铁研究所Dierk Raabe课题组在最近一期Science上发表的研究工作，结合机器学习、第一性原理及热力学计算和实验验证，高效地从百万种可能成分组合中筛选出17种Fe-Co-Cr-Ni及Fe-Co-Cr-Ni-Cu因瓦高熵合金。   述评文章指出，机器学习方法目前大多应用于功能材料的筛选。原因是这类材料的目标性能主要决定于材料成分，对显微组织并不敏感。然而，结构材料的力学性能如强度、韧塑性等不仅受成分影响，且具有高度的显微组织敏感性，而显微组织又决定于合金成分及制备工艺，这使得结构材料力学性能的影响因素错综复杂。 另一方面，实际应用中，往往同时对结构材料的多种性能有一定要求。这些因素大大增加了机器学习在结构材料设计中应用的难度。 文章最后总结，随着机器学习算法的发展、实验数据的积累以及对成分–工艺–组织–性能关系机理理解的深化，有望实现面向指定性能需求的定制化材料成分及工艺优化设计。
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  • 《Nat Commun | 上海药物所、武汉病毒所和先声药业联合发表抗新冠药物先诺欣?活性成分先诺特韦的发现过程及其临床前研究结果》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2023-10-16
    • 　　2023年10月13日，Nature Communications在线发表国内上市口服抗新冠病毒药物先诺欣®活性成分先诺特韦的发现过程及其临床前研究结果。谨以此文致敬先诺特韦的主要发明者之一——蒋华良院士，并以此纪念蒋院士为先诺欣®的研发所付出的心血和做出的重要贡献。 　　病毒蛋白酶是抗病毒药物研发的重要靶标，在新冠病毒出现之前，已有数十个HCV、HIV蛋白酶抑制剂先后获批上市，用于病毒感染治疗。因此，寻找新冠病毒3CL蛋白酶小分子抑制剂是抗新冠病毒药物研发的一个重要途径。新冠疫情初期，研究团队发现已上市可口服HCV蛋白酶抑制剂博赛泼维（boceprevir）能够抑制新冠病毒3CL蛋白酶活性（IC50 = 8596 nM），于是根据它与新冠病毒3CL蛋白酶的复合物晶体结构，对其P1’-P4基团系统开展了药物设计与优化工作（图1）。 　　根据博赛泼维与新冠病毒3CL蛋白酶的结合模式，研究人员以谷氨酰胺的常见模拟结构丁内酰胺替换疏水性的环丁烷，作为极性的P1基团以提高其与蛋白酶极性的S1位点的匹配度；为了与“氧阴离子空穴（oxyanion hole）”形成氢键相互作用，针对P1’基团探索了尺寸较小的α,β-不饱和酮、醛和氰基等包含N或O原子的共价弹头时的活性情况（图1）。GSH反应性测定发现以氰基为弹头的化合物2的共价反应活性最低（t1/2 = 962 min），且该化合物在Vero E6细胞上对新冠病毒复制的抑制活性（EC50）可高达319 nM。 　　随后，研究团队通过解析化合物2与新冠病毒3CL蛋白酶的复合物晶体结构，发现其P2基团未能充分占据疏水的S2位点，因而针对此位点尝试了更大的疏水基团，结果发现P2基团为二硫戊烷螺环取代的脯氨酸（dithiaspiro-proline）时，化合物7与蛋白酶的亲和力和抗病毒活性均有所提高（图1）。P3基团朝向溶剂区，与蛋白酶无明显相互作用，因而未对该基团进行结构优化（图1）。针对P4基团开展优化的过程中，最终发现引入三氟乙酰基的化合物9（SIM0417/SSD8432/simnotrelvir/先诺特韦）具有更强的3CL蛋白酶抑制活性（IC50 = 9 nM）及细胞水平对新冠病毒WIV04、Delta及Omicron毒株复制的抑制活性（EC50 = 26 nM、34 nM及43 nM）。 　　由于3CL蛋白酶在冠状病毒尤其是新冠病毒中高度保守，先诺特韦对目前已知的多个新冠病毒变异株的3CL蛋白酶，保持相同水平的抑制活性，提示其对新冠病毒的不同突变株具有广谱的抗病毒活性。先诺特韦对SARS-CoV和MERS-CoV等其它6种可感染人的冠状病毒3CL蛋白酶也有强抑制活性，提示其作为广谱的抗冠状病毒药物使用的潜力。进一步研究发现，先诺特韦联合利托那韦在小鼠和食蟹猴体内具有良好的口服药代性质，口服先诺特韦（200 mg/kg，BID）和利托那韦（50 mg/kg，BID）可有效抑制Delta毒株感染的转基因小鼠肺部和脑部的病毒复制，显著减轻病毒感染引起的肺部损伤，在损伤保护方面显著优于奈玛特韦（图2）。 　　先诺特韦具有良好的安全性。先诺特韦对6种人体蛋白酶、413种激酶、7个CYP酶及47个药品不良反应潜在靶点等均具有很好的选择性；体内外安全性评价试验中，未发现遗传学毒性。实验表明，先诺特韦在酶和细胞水平，以及动物体内抗病毒药效方面均与奈玛特韦相当，但先诺特韦显示了较好的血脑屏障穿透能力，在更低的给药剂量下（50 mg/kg）即可完全清除小鼠脑部病毒。已有大量研究表明，新冠病毒会造成海马体损伤，引起味觉、嗅觉障碍等中枢神经损伤，先诺特韦在脑部病毒清除的优势，提示其可在人体上实现更好的脑部损伤保护作用。 　　值得一提的是，这是第一次将含有二硫戊烷螺环取代的脯氨酸基团（即P2基团）用于蛋白酶抑制剂的研发，且该基团在上市药物中非常罕见，因此先诺特韦的研发为该结构片段用于新药创制提供了一个成功范例。复合物晶体结构显示，相比于奈玛特韦的P2基团，先诺特韦的P2基团体积更大，与3CL蛋白酶形成了更多的相互作用，热力学研究也发现先诺特韦与新冠病毒3CL蛋白酶的结合焓优于奈玛特韦（图3） 　　2021年11月，上海药物所、武汉病毒所与先声药业达成合作，全速推进先诺特韦的后续研发工作。2023年1月29日，先诺特韦片/利托那韦片组合包装（商品名称：先诺欣）获得国家药监局附条件批准上市，用于轻中度成年患者新冠病毒感染的治疗，成为国内首款上市的口服3CL蛋白酶抑制剂（图4）。目前，先诺欣®已覆盖全国32个省、306个市及超2500家医疗机构，以每月数百万人份的药品的可及能力，为新冠病毒常态化防控提供重要保障。 　　上海药物所许叶春研究员、沈敬山研究员、武汉病毒所张磊砢研究员以及先声药业唐任宏博士为本研究论文的共同通讯作者。上海药物所蒋翔锐研究员、苏海霞副研究员、张岩助理研究员、赵文峰博士、武汉病毒所尚卫娟实验师及先声药业周峰博士为本研究论文的共同第一作者。该研究工作得到了上海药物所药物安全评价研究中心和药物代谢研究中心、上海同步辐射光源的支持及国家自然基金、上海市科委、上海药物所、武汉病毒所和临港实验室的经费资助。 　　全文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-42102-y
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