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《Cell子刊解读！科学家们深挖抗体谱寻找治疗SARS-CoV-2之法！》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2020-11-23

  • 近日，一篇刊登在国际杂志Cell Host & Microbe上题为“Mining the Antibody Repertoire for Solutions to SARS-CoV-2”的综述文章中，来自宾夕法尼亚大学等机构的科学家们通过对来自重症COVID-19患者机体的抗体谱进行测序揭示了在更大的多克隆应答背景下这些抗体潜在的趋同特征，研究者指出，随着数据库的不断更新改进，未来科学家们或许有可能在感染或疫苗接种后利用抗体测序技术来监测病毒特异性B细胞的水平。

    这项研究中，研究者Nielsen及其同事对13名经PCR确诊且入院治疗的COVID-19患者机体的抗体谱进行分析，该研究的一项重要优势在于，其患者均在多个时间点进行了相关调查，同事还揭示了这些抗体谱如何在患者早期感染阶段发生变化；所有患者均在一个或多个时间点检测到了针对SARS-CoV-2刺突蛋白受体结合结构域部分（RBD）的特殊抗体，同时研究者通过患者机体的基因组DNA进行测序分析了其机体外周血单核细胞的水平，从而就能提供关于克隆图谱的一般见解，比如多样性和克隆突发大小等，而从RNA角度进行分析的话，研究人员还能为体细胞高频突变分析提供抗体分型和高保真序列，其数据库包括共来自38个样本超过120万个克隆，为了便于比较，研究人员利用来自此前一项研究中的114名健康成年人的对照数据库作为对照组，此外，他们还对选定的样本进行了单细胞策略并获得了抗体重链和轻链读数以用作抗体克隆和特异性分析。

    定义SARS-CoV-2的免疫特性对于科学家们而言或许是一大挑战，COVID-19存在相当大的疾病异质性，其在患者机体中所产生的抗体反应也各不相同；全球的研究人员重点集中在研究早期疾病发病上，但如果抗病毒抗体是在机体免疫反应后期获得的话，经过几轮选择和抗体亲和力成熟后，其或许就会变得更具有特性。大多数研究都对患者机体的血液进行了采样，血液中充满大量的B细胞和T细胞克隆，其中大部分与SARS-CoV-2无关，而基于组织的B细胞克隆则与机体循环中的B细胞克隆不同，其可能与疾病更加相关，除了这些困难之外，与中和SARS-CoV-2最相关的抗体在血液中非常不常见，尽管血清中的抗体非常容易检测到，最后，在机体免疫反应中产生的看题往往是私有的，比如一个人机体中或许会产生应对病毒的免疫解决性策略，而并不是一定要产生一种能阅读“教科书”的抗体。

    当相关研究开始时，抗原特异性的SARS-CoV-2抗体序列的公共数据库仍然相当有限，正如研究人员指出的那样，本文研究仅代表了一个起点，同时也是一个与病毒相关序列的有用参考文库，其之间的关系究竟如何，还有待于后期科学家们进一步研究机体应对病毒所产生的免疫反应的特性。为了加快确定SARS-CoV-2最相关的免疫组库特性，研究人员之间就需要共享数据，而研究者Nielsen及其同事的做法堪称典范，他们共享了数据并将不同的数据进行了对比，目前研究人员正在通过联合研究来开发抗原特异性的B细胞和T细胞基序数据库。随着更多数据能够通过公共数据库来获得，不同的研究成果也将会被整合从而提供关于抗原特异性和疾病相关克隆表型的参考文库，相信通过后期科学家们不断深入的研究，他们将会对机体应对SARS-CoV-2所产生的免疫反应有一个更加全面的理解。

  • 原文来源：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1931312820305138;https://news.bioon.com/article/6781139.html
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  • 《PNAS & JBC解读！科学家有望开发出治疗SARS-CoV-2和HIV感染的新型有效疫苗！》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2020-12-21
    • 近日，发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“A facile method of mapping HIV-1 neutralizing epitopes using chemically masked cysteines and deep sequencing”和国际杂志Journal of Biological Chemistry上题为“Design of a highly thermotolerant， immunogenic SARS-CoV-2 spike fragment”的两篇研究报告中，来自印度科学理工学院等机构的科学家们通过研究开发出了能有效抵御SARS-CoV-2和HIV的新型有效的疫苗策略。此前研究人员报告了设计了一种耐热的COVID-19候选疫苗，以及一种快速的方法，该方法能识别被抗体所靶向作用的HIV包膜蛋白上的特殊区域，而这种抗体则能够帮助科学家们设计出有效的疫苗。 COVID-19候选疫苗包含有称之为受体结合结构域（RBD）的SARS-CoV-2的刺突蛋白的一部分，该区域能帮助病毒吸附到宿主细胞上，当研究人员在豚鼠模型体内进行测试时，他们发现，候选疫苗能够引起宿主产生强烈的免疫反应。令人惊讶的是，这种候选疫苗还能在37度的温度下保持稳定一个月，而冻干的候选疫苗也能够对高达100度的温度耐受；这或许就使得疫苗能够便于储存和运输，而不需要昂贵的冷链设备进行运输就能在偏远地区进行大规模的人群接种。大多数的疫苗需要在2-8度的环境中或更低的温度下储存以免会失去疫苗的作用效力。与诸如mRNA疫苗等新型疫苗类型相比，制作基于蛋白质的疫苗在印度能够很容易扩大规模，因为印度的疫苗制造商们已经制作了几十年类似的疫苗了。 目前研究人员正在研究的候选疫苗还与其它许多正在研发的COVID-19疫苗之间有一个区别，其仅会利用RBD的特定部位，即一串200个氨基酸的序列，而不是整个刺突蛋白。研究人员通过质粒将编码该部分的基因插入到了哺乳动物细胞中，随后细胞就会制造出RBD部分的拷贝，研究者发现，RBD的配方在豚鼠体内引发免疫反应方面与刺突蛋白一样优秀，而且其在高温下也稳定得多，完整的刺突蛋白在50度以上的温度下会很快失去活性。研究者Varadarajan说道，目前我们需要项目资助来将相关研究结果推向临床研究阶段，其中就包括对大鼠进行的安全性和毒理性研究，以及在人体测试之前进行的工艺开发和临床试验，这些研究或许会花费大约10亿卢比。 在第二项研究中，研究人员重点对HIV病毒进行了相关研究，研究人员旨在寻找确定能被中和性抗体所靶向作用的HIV包膜蛋白的关键部位，这些抗体能够阻断病毒进入细胞，而且能很好地对其标记从而被宿主机体其它免疫细胞所发现。基于这些区域的额疫苗或许就能够诱导宿主机体产生更好的免疫反应。为了绘制该区域的图谱，研究人员使用X射线晶体衍射学技术和低温电镜技术，但这些方法耗时、复杂且昂贵，因此研究人员就想寻找其它方法最终得出一种简便但有效的解决方案。 首先他们对病毒进行突变以便称之为半胱氨酸的氨基酸能够在包膜蛋白的几个地方出现，随后研究人员加入了一种化学标签粘附在半胱氨酸分子上，最后再利用中和性抗体来靶向作用病毒。如果这些抗体因为被半胱氨酸标签所阻断而无法与病毒上的关键位点结合的话，那么病毒就会存活并引起感染，通过对存活突变体病毒中的基因进行测序，研究人员就能够识别出这些位点。 最后研究者表示，这是一种快速弄清楚抗体结合位置的方法，其对于疫苗设计非常有用，同时还能够帮助检测不同人群机体中的血清样本如何对相同的候选疫苗或病毒产生反应，从原则上来讲，研究人员还能将这种方法进行修饰以适应于任何病毒，当然这就包括SARS-CoV-2。
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  • 《Cell子刊解读！揭秘SARS-CoV-2在人类机体中引发感染的热点组织区域！》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2020-09-23
    • 近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“A single-cell RNA expression map of human coronavirus entry factors”的研究报告中，来自康奈尔大学等机构的科学家们通过研究揭示了SARS-CoV-2在人类机体中感染的热点区域；SARS-CoV-2的感染会影响机体多个器官的健康，文章中，研究人员对引发感染具有重要意义的细胞因素进行了研究，他们分析了多种人类组织中28个特定基因的活性，相关研究结果或有望帮助绘制出整个人体潜在疾病相关因素的图谱。 研究者Vikas Bansal表示，SARS-CoV-2感染的并不仅仅是呼吸系统，其还可能会影响机体其它多个器官，即使病毒首先感染的是机体呼吸系统，其也能够预测下一步会感染哪些机体组织，这或许有望帮助开发新型靶向性疗法，研究者的目的是分析到底是什么机制使得不同的器官容易受到感染，文章中，研究者观察了不同的机体组织来分析细胞机器中的哪些组分可能与感染有关，同时也阐明了哪些细胞类型更易于受到感染。 研究者首先确定了28个人类基因，其分别是细胞因子，能够促进病毒进入到人类细胞或对感染非常重要，除了细胞表面的受体外，这些因素还包括病原体在细胞内大量繁殖所需要的蛋白质等，重要的是，研究人员所发现的因子还包括阻断病原体渗透入细胞的酶类，即所谓的限制因子，总而言之，这28个所分析的细胞特性被称之为SARS-CoV-2和冠状病毒相关的受体和因子，即SCARFs。 众所诸知，SARS-CoV-2会利用人类细胞表面的ACE2受体来入侵细胞，因此，科学家们对这种受体及其与之相关的其它因素给与了过多的关注，其或许是开发新型疗法的潜在起点，然而，相关的冠状病毒已知会使用广泛的可能性来感染细胞，而且有研究证据表明，这或许也适用于SARS-CoV-2，因此，研究人员将分析范围扩大到了细胞因子中，这些因子对于SARS-CoV-2的感染非常重要。 那么这到底是否真的如此呢？研究者指出，后期他们还希望进行更深入的研究来识别潜在的候选物质，利用来自科学数据库的相关信息，研究人员分析了来自多个人类组织细胞中大约40万个基因的活性，这些组织包括鼻粘膜、肺脏、肠道、肾脏、心脏、大脑和生殖器官等，研究人员在单细胞水平并利用复杂的生物信息学方法进行分析；这就使得他们能够研究SCARFs能在哪些细胞中进行表达，以及在给定的组织内表达这些因子的细胞比例到底是多少，研究者所得到的研究结果会受到限制，因为在感染过程中，基因的表达模式会发生改变，而且这些活性区县并不会反应诸如细胞受体等蛋白质的丰度，然而，表达模式却是很好的指标。 与SARS-CoV-2能攻击宿主机体呼吸道这一事实相一致的是，表达模式的确能识别鼻粘膜作为一个战场，相应地，鼻粘膜中的细胞也包含能促进感染的因子，比如ACE2受体和抑制病毒进入的因子（比如IFITM3和LY6E），IFITM3是一种能抑制其它冠状病毒穿越细胞膜的蛋白质，其同样可能适用于SARS-CoV-2，而LY6E能作为一种防御机制，由此看来，病毒与鼻粘膜之间的接触或许也会引发一场拉锯战，问题是谁最终会成为赢家，研究结果表明，人类鼻粘膜组织中进入因子的表达水平会随着年龄的增长而发生改变，这或许是老年人更易于被SARS-CoV-2感染的原因之一。 基于当前研究，肠道、肾脏、睾丸和胎盘或许都是SARS-CoV-2在机体引发感染的潜在热点，也就是说，这些区域似乎具有与携带TMRRSS2的ACE2显著共表达的特点，而TMRRSS2是一种与ACE2结合促进病毒进入宿主细胞的特殊酶类，此外，研究人员还识别出了一系列的细胞因子，其能作为ACE2的替代物，或许有助于促进SARS-CoV-2进入肺部、心脏和中枢神经系统。SARS-CoV-2能诱发神经系统疾病，尽管研究者尚未在神经元中检测到病毒，但神经系统还包括诸如星形胶质细胞和周皮细胞等其它细胞，这些细胞参与了血脑屏障的调节，而血脑屏障是大脑和血液之间的界面，基于当前研究，这些细胞很容易受到感染，这或需也涉及到了一种称之为BSG的受体，因此，本文研究结果或为后期科学家们深入理解冠状病毒感染人类宿主的机体提供新的线索和研究依据。
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